一种非布司他晶型A的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种非布司他药用A晶型的制备方法，包括将非布司他溶解于乙腈溶媒中，加热搅拌溶解；全溶后加入或不加入晶种，分阶段降温并保温析晶；过滤，干燥即得产品。该制备工艺稳定、方法操作简便、重复性好、去杂效果好、收率高、晶型稳定性好、溶剂可回收套用，适合工业化生产。

A method for the preparation of non Bustan crystal a

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他晶型A的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种非布司他晶型A的制备方法。
技术介绍
非布司他是由日本帝人公司研制开发的用于治疗具有痛风症状的高尿酸血症药物，于2004年4月在欧盟被EMEA批准上市，于2009年2月在美国经FDA批准上市，2013年在中国上市。非布司他是一种非嘌吟类选择性黄嘌吟氧化酶/黄嘌吟脱氢酶抑制剂，能够抑制黄嘌吟氧化酶的氧化态和还原态，用于治疗与尿酸过高有关的疾病。非布司他主要通过肝脏代谢，可以较好的避免别嘌吟醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。非布司他的化学名称是2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，具有如下所示的化学结构式：日本帝人公司的专利US6225474记载了本化合物的A、B、C、D、G和无定形化合物及其制备方法，主要是以甲醇-水或异丙醇-水为溶媒制得。其中，非布司他A晶型的红外特征吸收波长为1676cm-1和2231cm-1,X射线粉末衍射特征2θ特征吸收峰为6.62、7.18、12.80、13.26、16.48、19.58、21.92、22.68、25.84、26.70、29.16、36.70°。中国专利CN1975047B介绍了H、I、J三种晶型及其制备方法，主要以乙腈或丁腈等含有氰基的二类有机溶剂重结晶制备得到；欧洲专利EP2399911介绍了FormⅠ、Ⅱ、叔戊醇溶剂化物及其制备方法；专利CN101891703B公开了非布司他N型晶型的制备方法，其溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺为溶剂；专利CN101386605公开了非布司他晶型K，结晶溶剂为1,4-二氧六环或1,4-二氧六环与正己烷、石油醚、环己烷中的一种溶剂的混合体系。中国专利技术专利CN101139325的实施例7中公开了用丙酮制备晶型A的方法，虽然工艺简单，但收率低，仅有50％。中国专利CN1275126A中公开的药用A晶型的方法，其制备方法以甲醇-水为溶剂进行结晶制备得到，结晶条件控制较苛刻，可操作空间狭小，极易形成甲醇溶剂化物、水合物或者晶型C，获得A晶型的重现性差，难以实现工业化大生产。世界专利WO2011139886A2公开了采用醇类的混合溶剂，其得到的产品不是晶型A。现有技术公开了采用异丙醇制备非布司他产品的方法，但制备的晶型均不是非布司他晶型A，换句话说，采用一般的结晶方法，在异丙醇体系中并不能得到唯一指定的晶型，特别地，不能够获得非布司他晶型A。因此为获得唯一确定晶型的产品，需辅助以其他工艺条件控制来实现。目前，报道的非布司他晶型很多，其中晶型A相对稳定，片剂的溶出度较好。因此，本领域需要开发一种获得单一非布司他晶型A、工艺稳定、结晶条件温和、成本低、非常适于产业化大生产的非布司他晶型A的制备方法。
技术实现思路
本专利技术公开了一种单一非布司他晶型A的制备方法，该方法工艺稳定、重复性好、操作简便、去杂效果好、产品纯度及收率高、晶型稳定性好、溶剂可回收套用，适合工业化生产。本申请中所述的单一，是指只含有一种晶型，而不是二种或二种以上的晶型的混晶或者无定与晶型的混合物。所述单一非布司他晶型A的X-射线粉末衍射的反射角2θ与现有技术公开的一致：在约为6.62、7.18、12.80、13.26、16.48、19.58、21.92、22.68、25.84、26.70、29.16、36.70°处有特征吸收峰。其X-射线粉末衍射图见图2。本专利技术提供了一种非布司他晶型A的制备方法，包括如下步骤：①将非布司他加入到含有乙腈的溶媒中，加热搅拌至全部溶解；②热过滤，滤液温度降至60℃～75℃，向反应液中加入0～2.0％晶种，所述晶种为非布司他A晶型；分阶段降温，温度最终降至0～20℃，保温析晶；③分离、洗涤、干燥，即得产品。进一步的，本专利技术步骤①中所述含有乙腈的溶媒为无水乙腈或乙腈水混合溶剂，优选乙腈水混合溶剂。进一步的，本专利技术所述的乙腈水混合溶剂中乙腈与水的重量比为1:1～20:1。进一步的，步骤①中非布司他与含有乙腈的溶媒的重量比为1：20～1:50，为了进一步提高产品收率，优选1：20～1:30。本专利技术步骤①中，加热搅拌温度达到可以溶解即可，一般为75～78℃。进一步的，步骤②中所述的分段降温：第一段降温速率为0.25～1.5小时内，温度降至45～50℃，第二段降温速率为0.25～1.5小时内，温度降至0～20℃；为了进一步提高产品收率；优选的分段降温为：第一段降温速率为15～40min内，温度降至45～50℃，第二段降温速率为15～30min内，温度降至0～20℃。在一种优选的实施方式中，分段降温为：第一段降温速率为15～40min内，温度降至45～50℃，第二段降温速率为15～30min内，温度降至15～20℃。本专利技术的降温析晶过程中，一般从热过滤完成至析晶结束所用的降温时间总长为0.5～3小时，为了提高产品收率，优选的为0.5～1.25小时。进一步的，步骤②中温度最终降至0～20℃后，搅拌保温析晶0.5～2小时。本专利技术步骤③中干燥的方式可以为本领域的常规方法，为了提高产品的晶型的单一性，优选为热风循环干燥或真空干燥，干燥温度为30～80℃，更优选的温度为60～80℃。本专利技术步骤③中滤饼干燥时间可以根据实际情况而适当调节，当采用热风循环干燥或真空干燥时，通常干燥时间为8～20小时。本专利技术步骤②所述分段降温可以采用本领域常用的降温方式降温，例如高低温控制系统循环降温。这其中，高低温控制系统循环降温装置是利用由微电脑控制的制冷器和加热器来实现升温、降温和恒温，考虑到降温效果、自动化控制水平，本专利技术中优选了程序控制恒温循环装置SUNDI-935WN。本专利技术步骤②析晶完成后，步骤③将析出的晶体与溶液分离。所述分离可以采用本领域已知的任何常规的分离方法，例如过滤或离心。然后将分离得到的固体按照常规方法进行洗涤，洗涤所用溶剂一般为乙腈或乙腈水溶剂，之后干燥。本专利技术步骤①所用的非布司他原料，不论为何种结晶形态或者无定形形态，按上述制备过程均可得到单一非布司他晶型A。其中，步骤①所述非布司他或本专利技术实施例中提到的非布司他样品，是指经文献报道方法制备得到。其中，步骤②所述的晶种优选是根据本专利技术在不加晶种条件下获得的单一非布司他晶型A。采用本专利技术的制备方法，在所述溶剂体系和操作工艺下，可以简化工艺操作，获得单一的高纯度的非布司他晶型A。本专利技术制备的单一非布司他晶型A在本专利技术所述的实验条件范围内稳定，不会发生晶型之间的相互转化。本专利技术制备的非布司他无水晶型A可以采用本领域常规的晶型检测方法检测，例如采用红外光谱吸收、X-射线粉末衍射、热重分析(TGA分析)、差示扫描量热分析(DSC分析)等方法进行检测。所述“单一非布司他晶型A”是指经红外光谱吸收、X-射线粉末衍射、TGA分析和DSC分析检测是单一非布司他晶型A。与现有技术相比，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非布司他晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n①将非布司他加入到含有乙腈的溶媒中，加热搅拌至全部溶解；/n②热过滤，滤液温度降至60℃～75℃，向反应液中加入0～2.0％晶种，所述晶种为非布司他A晶型；分阶段降温，温度最终降至0～20℃，保温析晶；/n③分离、洗涤、干燥，即得产品。/n

【技术特征摘要】
1.一种非布司他晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①将非布司他加入到含有乙腈的溶媒中，加热搅拌至全部溶解；
②热过滤，滤液温度降至60℃～75℃，向反应液中加入0～2.0％晶种，所述晶种为非布司他A晶型；分阶段降温，温度最终降至0～20℃，保温析晶；
③分离、洗涤、干燥，即得产品。


2.根据权利要求1所述的非布司他晶型A的制备方法，其特征在于，步骤①中所述含有乙腈的溶媒为无水乙腈或乙腈水混合溶剂，优选乙腈水混合溶剂；进一步优选的乙腈水混合溶剂中乙腈与水的重量比为1:1～20:1。


3.根据权利要求1所述的非布司他晶型A的制备方法，其特征在于，步骤①中非布司他与含有乙腈的溶媒的重量比为1：20～1:50，优选1：20～1:30。


4.根据权利要求1所述的非布司他晶型A的制备方法，其特征在于，步骤①中，加热搅拌温度为75～78℃。


5.根据权利要求1所述的非布司他晶型A的制备方法，其特征在于，步骤②中所述的分段降温：第一段降温速率为0.25～1.5小时内，温度降至45～50℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭美丽，王鹏，陆海波，陆沛传，
申请(专利权)人：徐州万邦金桥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32