基于生物3D打印的载药心脏瓣膜及其制造方法技术

本发明专利技术涉及基于生物3D打印的载药心脏瓣膜及其制造方法。本发明专利技术提供的载药心脏瓣膜的制造方法，包括：基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型；规划3D打印走丝路径完成模型切片；3D打印制造心脏瓣膜，本发明专利技术解决了机械心脏瓣膜置换后易引起血栓需持续服用抗凝药的技术问题，所制备的载药心脏瓣膜性能接近于人体内真实的心脏瓣膜，其内部加载有药物，可实现较长时间的缓释与控释。

Drug loaded heart valve and its manufacturing method based on biological 3D printing

【技术实现步骤摘要】
基于生物3D打印的载药心脏瓣膜及其制造方法
本专利技术涉及载药心脏瓣膜，尤其涉及一种基于生物3D打印的载药心脏瓣膜及其制造方法。
技术介绍
心血管疾病是导致全球大量疾病和死亡的主要健康问题。瓣膜性心脏病是最常见的心血管疾病之一，预计到2050年将增加三倍。但是心脏瓣膜不能再生，并且必须人工恢复功能失调的心脏瓣膜。虽然如果损伤或疾病不明显，有时可以通过外科手术修复瓣膜，机械人工瓣膜目前是是瓣膜置换的最普遍选择。然而，金属的机械人工瓣膜因具有热解碳涂层，易形成血栓，置换后需终生服用抗凝药。生物3D打印是一种增材制造的过程，该过程可以通过逐层沉积材料并将它们结合在一起，创建具有适当分辨率和机械性能的3D结构。该过程除了将生物相容性好的高分子作为材料外，还可用于将细胞外基质(ECM)组分，蛋白质，生长因子，其他生化因子和活细胞添加到层中。生物打印技术在人工心脏瓣膜上的应用可以实现复杂形状的制造，并且可以在指定的位置精确定位所需的材料。
技术实现思路
本专利技术实施例提供一种基于生物3D打印的载药心脏瓣膜，能解决机械心脏瓣膜置换后易引起血栓需持续服用抗凝药的技术问题。本专利技术实施例所制备的载药心脏瓣膜性能接近于人体内真实的心脏瓣膜，通过进一步在其内部加载药物，可实现较长时间的缓释与控释。本专利技术技术方案如下：一种基于生物3D打印的载药心脏瓣膜的制造方法，包括：1)基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型；2)规划3D打印走丝路径完成模型切片；3)3D打印；所述3D打印的方法可选自以下任一种：a.选取生物相容性满足要求的生物材料，利用生物3D打印技术打印制造心脏瓣膜，然后使药物吸附在所述心脏瓣膜的多孔结构中，获得载药心脏瓣膜；或者，b.将待加载的药物干粉与生物相容性满足要求的生物材料混匀，利用生物3D打印技术打印制造载药心脏瓣膜；或者，c.采用包有药物的双网络水凝胶进行挤出式3D打印并交联以增强结构，获得载药心脏瓣膜。在本专利技术一些实施例中，步骤2)所述走丝路径主要采取交错式覆盖以增大载药量及防渗漏的方案，采取与丝间距相同的丝宽，并用第二层的丝宽部分遮盖第一层丝间距部分。其中，优选第二层的丝宽部分遮盖第一层丝间距的80-100％，优选100％。这样可以更好地防止人工瓣膜在垂直面方向的渗漏。在本专利技术一些实施例中，步骤2)是通过使用Biomaker软件规划打印路径，在路径规划中实现心脏瓣膜的封闭性等。在本专利技术一些实施例中，步骤3)所述3D打印采用低温沉积制造打印。采用低温沉积制造是一种可以制备分级孔隙结构的3D打印技术。不同于当前普通的3D打印技术，低温沉积制造以生物材料(PLGA、PLLA、聚氨酯、胶原、TCP等)溶液在零下20-30℃的低温环境中逐层打印，形成300μm-500μm可控尺寸的介孔；而在挤出沉积过程中溶液发生热致相分离反应，经后续的冷冻干燥(-50℃，10Pa)处理，形成10μm左右的微孔。在本专利技术一些实施例中，步骤3)低温沉积制造的具体条件如下：扫描速度：22mm/s；喷射速度：13000/4000mm/s；定位精度：0.05mm；层厚：0.15mm；成型腔温度：-30℃--20℃；喷头温度：20-30℃。在本专利技术一些实施例中，所采用的3D打印的生物材料为聚氨酯(PU)。聚氨酯(PU)由于其良好的生物相容性、易成形性，成为替代聚四氟乙烯和涤纶的首选材料。有报道称，聚氨酯和聚四氟乙烯在人体内长期植入后引起的并发症和通畅率基本没有差别。自上世纪50年代聚氨酯材料首次应用于生物医学以来，聚氨酯在医学领域有着日益广阔的应用前景，包括人工血管、骨折修复、人工心脏移植手术的成功应用，都极大提升了聚氨酯材料的医用价值。医用聚氨酯材料是通过聚醚或聚酯二元醇与异氰酸酯得到预聚物，再用二元胺或二元醇进一步扩链制得。医用聚氨酯材料是一种线性嵌段共聚物，由聚醚或者聚酯作为软段，脲基或者氨基甲酸酯作为硬段组成。硬段之间的强静电作用促进硬段聚集形成微区，产生微相分离。经过数十年的研究与临床应用，一些脂肪族聚酯类生物降解材料比如聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯等的均聚物或共聚物，已经证明是性能理想的生物吸收材料。它们的降解产物是人体在新陈代谢过程中本身固有的，其生物无毒性得到了证实。作为FDA批准的可植入性材料，现在应用在弹性绷带、敷料、人工心脏及辅助装置和人工血管。在本专利技术一些实施例中，通过低温沉积制造聚氨酯，并冷冻干燥三维结构得到有多级孔隙结构的心脏瓣膜结构。在本专利技术一些实施例中，所述心脏瓣膜的丝直径为0.2-0.4mm、丝间距为0.8-1.2mm。在本专利技术一些实施例中，所述心脏瓣膜的丝直径为0.4mm、丝间距为1.2mm。在本专利技术一些实施例中，所述心脏瓣膜的丝直径0.4mm、丝间距1.0mm。在本专利技术一些实施例中，所述心脏瓣膜的丝直径0.2mm，丝间距0.8mm。在本专利技术一些实施例中，通过真空负压的方式使药物吸附在心脏瓣膜的多孔结构中。通常，这些药物可选自华法林，实现抗凝血功能，其理论载药量为40mg左右。具体地，可将心脏瓣膜浸没在药物溶液中，在真空负压条件下保持一定时间，直至药物充分吸附在心脏瓣膜上，然后离心将瓣膜孔隙中的药物甩出，进一步风干瓣膜。采用真空负压方式加载药物的优点是该过程为物理吸附，加载方式简单，可以保证药物稳定性以及药物活性。在本专利技术一些实施例中，待加载的药物干粉在生物相容性满足要求的生物材料中的浓度为20mg/ml。本专利技术中所述双网络水凝胶可采用现有技术常规方法制备。考虑到对药物长期缓释的需求，研究发现，将药物溶液与水凝胶体系混溶可以降低药物的缓释速度。在本专利技术一些实施例中，所述双网络水凝胶为甲基丙烯酸酐(MA)与邻苯二酚基团前处理化学修饰的透明质酸；其中，优选甲基丙烯酸酐与透明质酸的浓度比为1:1(例如浓度均为1％)；更优选所述双网络水凝胶的最大的弹性模量略大于0.4Mpa。在本专利技术一些实施例中，对于双网络水凝胶人工心脏瓣膜的构建基于光交联-离子交联体系的合成。具体地，以透明质酸(HA)为骨架材料，光交联网络水凝胶(HA-MA)的合成主要利用自由基反应引发的共价交联，体系中加入光引发剂Irgacure2959，再利用紫外光照射，引发共价键的形成；离子交联网络水凝胶(HA-Cat-Fe3+)的合成主要利用的是铁离子与邻苯二酚基团的配位作用，其在不同pH条件下形成不同交联程度的水凝胶。HA-MA-Cat光交联-离子交联双交联网络水凝胶的合成关键是通过对HA-MA进行邻苯二酚的二次修饰，修饰成功之后得到双功能化的透明质酸，使用挤出式3D打印进行水凝胶打印，之后即可利用光固化自由基反应、离子静电作用进行交联，得到双交联网络水凝胶构建的人工心脏瓣膜。在本专利技术一些实施例中，所用3D打印设备为上普博源公司的SUNPBiomaker桌面级3D打印机。国际标本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于生物3D打印的载药心脏瓣膜的制造方法，包括：/n1)基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型；/n2)规划3D打印走丝路径完成模型切片；/n3)3D打印；所述3D打印的方法可选自以下任一种：/na.选取生物相容性满足要求的生物材料，利用生物3D打印技术打印制造心脏瓣膜，然后使药物吸附在所述心脏瓣膜的多孔结构中，获得载药心脏瓣膜；或者，/nb.将待加载的药物干粉与生物相容性满足要求的生物材料混匀，利用生物3D打印技术打印制造载药心脏瓣膜；或者，/nc.采用包有药物的双网络水凝胶进行挤出式3D打印并交联以增强结构，获得载药心脏瓣膜。/n

【技术特征摘要】
1.一种基于生物3D打印的载药心脏瓣膜的制造方法，包括：
1)基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型；
2)规划3D打印走丝路径完成模型切片；
3)3D打印；所述3D打印的方法可选自以下任一种：
a.选取生物相容性满足要求的生物材料，利用生物3D打印技术打印制造心脏瓣膜，然后使药物吸附在所述心脏瓣膜的多孔结构中，获得载药心脏瓣膜；或者，
b.将待加载的药物干粉与生物相容性满足要求的生物材料混匀，利用生物3D打印技术打印制造载药心脏瓣膜；或者，
c.采用包有药物的双网络水凝胶进行挤出式3D打印并交联以增强结构，获得载药心脏瓣膜。


2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，步骤2)所述走丝路径主要采取交错式覆盖以增大载药量及防渗漏，采取与丝间距相同的丝宽，并用第二层的丝宽部分遮盖第一层丝间距部分。


3.根据权利要求2所述的制造方法，其特征在于，步骤2)所述走丝路径中第二层的丝宽部分遮盖第一层丝间距的80-100％，优选100％。


4.根据权利要求1-3任一项所述的制造方法，其特征在于，步骤3)所述3D打印采用低温沉积制造打印；
优选地，所述低温沉积制造以生物材料溶液在零下20-30℃的低温环境中逐层打印，形成300μm-500μm可控尺寸的介孔...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞媛，孙伟，季静远，赵晨佳，
申请(专利权)人：清华大学，上普博源北京生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11