异丙托溴铵的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体公开一种异丙托溴铵的合成方法。所述异丙托溴铵的合成方法为2‑苯基‑3‑乙酰氧基丙酸在有机溶剂中与草酰氯进行酰氯化反应，然后加入异丙基托品醇甲磺酸盐溶液进行反应，去除有机溶剂，并向剩余反应液中加入无机酸进行水解；萃取分离出水解液中的反应产物，与加入溴甲烷进行溴甲基化反应，得到异丙托溴铵。本发明专利技术在低温条件下即可进行，反应得到的产物纯度高、收率高、对映异构体含量低，具有较高的品质。

Synthesis of ipratropium bromide

【技术实现步骤摘要】
异丙托溴铵的合成方法
本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种异丙托溴铵的合成方法。
技术介绍
异丙托溴铵化学名为：(1R,3r,5S,8r)-3-[[(2RS)-3-羟基-2-苯基丙酰基]氧]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴铵，为M受体阻断剂，属于阿托品第四代衍生物，是一种强效高选择性抗胆碱药。异丙托溴铵通过拮抗迷走神经释放乙酰胆碱而抑制迷走神经反射，阻止乙酰胆碱和支气管平滑肌上的M受体相互作用引起的平滑肌痉挛、增高细胞内cGMP浓度、减小支气管炎性痉挛，快速缓解支气管收缩及其伴随的急性临床症状。异丙托溴铵进行药物作用的结构为但是合成过程中会生成其对映异构体，对映异构体结构为该结构在体内无法产生作用，各国药典均将其定为杂质处理。传统的异丙托溴铵的合成工艺多以托品酸为原料，依次经过酰氯化反应、酰化反应、醇解和甲基化反应得到异丙托溴铵。为了提高反应产物的纯度，其中反应得到的中间产物多数需要经过去杂、提纯及分离处理后，再进行下一步反应。中间产物的分离提纯处理虽然提高了终产物异丙托溴铵的纯度，但是其收率大本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：/na、将2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在有机溶剂中，加入草酰氯进行酰氯化反应，反应完成后加入异丙基托品醇甲磺酸盐溶液，20-30℃反应1.5-2h后，升温至40-45℃，继续反应20-24h，然后蒸发去除反应液中的有机溶剂，并向剩余反应液中加入无机酸进行水解，得到水解液；/nb、向所述水解液中加入二氯甲烷萃取，分离并保留水相，调节水相的pH值至9.5-10.5，加入二氯甲烷萃取，分离并保留有机相；/nc、在真空度≤-0.04MPa、温度为0-5℃的条件下，向所述有机相中加入溴甲烷进行溴甲基化反应，对反应产物进行干燥处理，得到异丙托溴...

【技术特征摘要】
1.一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：
a、将2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在有机溶剂中，加入草酰氯进行酰氯化反应，反应完成后加入异丙基托品醇甲磺酸盐溶液，20-30℃反应1.5-2h后，升温至40-45℃，继续反应20-24h，然后蒸发去除反应液中的有机溶剂，并向剩余反应液中加入无机酸进行水解，得到水解液；
b、向所述水解液中加入二氯甲烷萃取，分离并保留水相，调节水相的pH值至9.5-10.5，加入二氯甲烷萃取，分离并保留有机相；
c、在真空度≤-0.04MPa、温度为0-5℃的条件下，向所述有机相中加入溴甲烷进行溴甲基化反应，对反应产物进行干燥处理，得到异丙托溴铵。


2.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述有机溶剂为二氯甲烷；和/或
步骤a中，所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在所述有机溶剂中的浓度为2-3mol/L。


3.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤a中还包括，所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸溶解在所述有机溶剂中后加入DMF，所述DMF的加入量为2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的质量的20-30％。


4.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述草酰氯与所述2-苯基-3-乙酰氧基丙酸的摩尔比为1.5-3:1，所述草酰氯的加入速度为0.05-0.1mL/s；和/或
步骤a中，所述酰氯化反应温度为20-30℃，反应时间为0.5-1h。


5.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：步骤a中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙立杰，吕金伟，张伟，刘玉强，褚海龙，韩珊，石俭，白雪，
申请(专利权)人：石家庄四药有限公司，河北国龙制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13