具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用，其结构式如式I‑1和式I‑2所示，

Preparation and application of piperine skeleton compounds

【技术实现步骤摘要】
具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用
本专利技术属于农业害虫控制
，具体涉及含胡椒碱骨架化合物的多重几丁质酶抑制剂的制备及其在农业害虫防治的应用。
技术介绍
目前农业害虫防治主要以化学防治为主。但随着化学农药的长期不合理使用，引发了害虫抗药性，环境污染以及对人畜、天敌和非靶标生物安全等一系列问题。因此，亟待研究和开发高效、环境友好的新型绿色农药用于现代农产品质量与安全的保障。昆虫生长调节剂能够有针对性地干扰昆虫特有的生长发育过程，对天敌和非靶标生物安全，被称为“第三代农药”，符合现代绿色生态农药发展的需要。几丁质被发现广泛存在于真菌、线虫和节肢动物中，而高等植物和高等动物体内不含几丁质，因此，与几丁质代谢相关的酶被认为是开发绿色农药的候选靶标。昆虫的生长、发育过程涉及大量几丁质的分解、合成和代谢，几丁质代谢酶负责昆虫的蜕皮、生长发育和先天免疫等，它包括几丁质合成酶和几丁质水解酶。几丁质水解酶负责几丁质的降解，主要包括GH18家族的几丁质酶如ChtI，ChtII，Chi-H和GH20家族的β-N-乙酰己糖胺酶Hex1，其中几丁质酶将几丁质水解为寡糖，β-N-乙酰己糖胺酶将寡糖水解为单糖，二者对几丁质的降解起协同作用。在已知的8个分支几丁质酶中，参与昆虫蜕皮的主要是I分支(ChtI)和II分支(ChtII)几丁质酶。此外，鳞翅目昆虫特有的几丁质酶h(Chi-h)也参与表皮几丁质的水解。RNA干扰实验指出，三种几丁质酶中任何一种缺失都会导致昆虫因蜕皮异常而死亡。可见，抑制其中任何一种几丁质酶或靶向多种几丁质酶，都将阻断几丁质的正常降解过程而导致昆虫死亡。目前，几丁质相关酶抑制剂研究也有一定发展，其中以苯甲酰脲为代表的几丁质合成抑制剂是昆虫生长调节剂的重要品种。近年来，也已经从自然界中分离或从化合物库中筛选获得多个有潜力的几丁质酶抑制剂，包括OfChtI小分子抑制剂，如(GlcN)2、(GlcN)3、(GlcN)4、(GlcN)5、(GlcN)6、(GlcN)7、TP3、FQ1、FQ2、FQ3等；以及OfHex1小分子抑制剂，如通过模仿底物结合模式，催化过渡态或反应中间体，发现的具有多种不同化学结构的糖抑制剂DNJNAc,PUGNAc,NGT,TMG-chitotriomycin和非糖类抑制剂。然而，上述抑制剂有些活性较弱，并且整体合成难度较大，成本较高，且多数抑制剂作用于单一酶靶标，导致其杀虫活性不理想，很大程度上限制了其后续发展。因此，获得骨架新颖，结构简单，易于合成且经济成本较小，靶向多酶的高活性小分子抑制剂，用于现代害虫有效防治，是急需解决的关键问题。药物筛选的常规方法是高通量筛选，即针对大量化合物通过药理实验模型筛选发现新的潜在先导化合物，但这种随机方法工作量大、耗时长、费用高，且有一定盲目性。近年来，计算机辅助药物设计方法(CADD)发展迅速，已经成为一门综合实用性学科，被越来越多药物研发公司使用，并取得巨大成功。CADD不仅能大大降低药物开发中的成本，节省有限的实验资源，而且还可以大大缩短药物研发的周期。天然产物由于具有结构多样性，骨架新颖性的巨大优势成为药物筛选与新药发现的巨大宝库。因此，基于天然产物新骨架结构特点，借助于计算机辅助药物设计方法，筛选和发现靶向重要生物酶活性的新型先导化合物，并对其进行结构优化，这对于发现高活性，易合成，结构丰富的多靶酶抑制剂用于现代农业害虫防治具有重要意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种含胡椒碱骨架复合多个药效基团化合物的制备和应用，本专利技术提供的胡椒类化合物作为多种几丁质酶抑制剂具有活性高，广谱性好，结构简单，且易于合成，且表现出优良的杀虫能力和杀虫谱。与现有技术相比，本专利技术提供了一种具有式I-1和式I-2的化合物作为多种几丁质酶抑制剂的制备和应用，通过实验发现，本专利技术提供的式I-1和式I-2结构化合物对多种几丁质酶具有优良的抑制作用，且表现出对多种害虫的优良杀虫活性，该化合物原料易得，合成简单，难度小，可用于工业开发。根据本专利技术的第一方面，提供了一种含胡椒碱骨架化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式I-1和式I-2所示。式中：R1为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、C1～C5直链或支链烷基、C1～C5烷氧基。R2为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、苯基、芳基、芳杂基，又或为取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基，又或为取代或未取代的C1～C5烷氧基，又或为取代或未取代的C6～C30芳基、稠环、稠杂环。根据本专利技术的第二方面，提供了含当归内酯的胡椒环类化合物(式I-1)的制备方法：以取代胡椒醇1为原料，在活性二氧化锰氧化作用下，得到取代胡椒醛2，3-芳基甲酰基丙酸3在浓硫酸与乙酸酐条件下环合得到中间体5-芳基-3H-呋喃-2-酮4。最后取代胡椒醛2与5-芳基-3H-呋喃-2-酮4发生KnoevenagelCondensation(克脑文盖尔缩合)反应，获得目标化合物I-1。式I-1合成路线：根据本专利技术的第三方面，提供了含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物(式I-2)的制备方法：以胡椒醇1为原料，在活性二氧化锰氧化作用下，得到胡椒醛2；胡椒醛2与甲酰甲撑基三苯基磷5发生wittig反应，获得中间体3,4-亚甲二氧基肉桂醛6。取代苯基异硫氰酸酯7与巯基乙酸甲酯8在三乙胺催化下发生环化反应，得到中间体9；最后，3,4-亚甲二氧基肉桂醛6与中间体9在三乙胺催化下发生KnoevenagelCondensation(克脑文盖尔缩合)反应，获得目标化合物I-5。特别是，本专利技术在探索研究第二步wittig反应时，首次发现选择不同极性的溶剂，可以得到具有不同构型(Z-或E-)的中间体3,4-亚甲二氧基肉桂醛6。即当反应溶剂为极性非质子性溶剂(如四氢呋喃THF、N'N-二甲基甲酰胺DMF等)或极性质子性溶剂时(如乙醇、异丙醇等)，得到的中间体3,4-亚甲二氧基肉桂醛6为Z-和E-混合物；当反应溶剂为非极性溶剂时(如甲苯、环己烷等)，得到的中间体3,4-亚甲二氧基肉桂醛6为单一构型(E-型)化合物。目前为止，文献中虽指出可将稳定的磷叶立德试剂(甲酰甲撑基三苯基磷)应用于该反应，但没有指出得到的目标物是单一构型还是混合构型，更没有讨论溶剂选择性对产物构型的影响。在本专利技术中我们充分考虑了不同极性溶剂对反应产物的影响，并发现其中的规律性：即当溶剂为极性非质子性溶剂时，产物烯烃中Z和E构型产物比例接近，且E构型产物比例较高于Z构型；当溶剂为极性质子性溶剂时，产物烯烃中E构型产物比例远高于Z构型；当溶剂为非极性溶剂时，产物烯烃中均为E构型产物。上述发现说明，稳定的磷叶立德试剂(甲酰甲撑基三苯基磷)在应用于wittig反应时，选择非极性溶剂参与反应时可以选择性获得单一构型(E-型)的烯烃，这一发现也为该试剂应用于类似烯烃化反应提供了方法借鉴。详细数据如下表所示：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含胡椒碱骨架化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式I-1和式I-2所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种含胡椒碱骨架化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式I-1和式I-2所示，



式中：R1为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、C1～C5直链或支链烷基、C1～C5烷氧基；
R2为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、苯基、芳基、芳杂基，又或为取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基，又或为取代或未取代的C1～C5烷氧基，又或为取代或未取代的C6～C30芳基、稠环、稠杂环。


2.一种含当归内酯的胡椒环类化合物(式I-1)的制备方法：
以取代胡椒醇(1)为原料，在活性二氧化锰氧化作用下，得到胡椒醛(2)，3-芳基甲酰基丙酸(3)在浓硫酸与乙酸酐条件下环合得到中间体5-芳基-3H-呋喃-2-酮(4)。最后胡椒醛(2)与5-芳基-3H-呋喃-2-酮(4)发生KnoevenagelCondensation(克脑文盖尔缩合)反应，获得目标化合物I-1；
式I-1合成路线：





3.一种含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化...

【专利技术属性】
技术研发人员：段红霞，韩清，杨青，吴楠，朱凯，王金娥，李慧琳，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11