一种硝苯地平的制备方法技术

本申请提供一种硝苯地平的制备方法，属于有机药物合成技术领域。硝苯地平的制备方法，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，中间体邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3‑氨基巴豆酸甲酯在C

A preparation method of nifedipine

【技术实现步骤摘要】
一种硝苯地平的制备方法
本申请涉及有机药物合成
，具体而言，涉及一种硝苯地平的制备方法。
技术介绍
硝苯地平(Nifedipine)是目前临床上应用最广泛的二氢吡啶类降压药物之一。化学名为：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基-)-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，化学结构式如下：由于硝苯地平的分子结构中二氢吡啶环上共有两对左右对称结构的边链—二甲酸二甲酯和二甲基，因而硝苯地平的常用合成路线为一步合成法。即经典的Hantzsch二氢吡啶合成法的一个具体应用。合成路线如下：在实际应用中，由于氨水碱性偏强，会发生较多的副反应，从而生成较多的副产物，故多使用碱性偏弱的碳酸氢铵、醋酸铵替代氨水，可以使硝苯地平的产物纯度提高，但提高不明显。于是，后续研究者采用3-氨基巴豆酸甲酯代替上述氨化试剂，并采取错时加料的方法，希望最大程度地减少副产物的产生。如CN1190422C先将邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯发生Knovennogel缩合反应，使生成邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯中间体，再将3-氨基巴豆酸甲酯加入此反应液中，在同一溶液中，使3-氨基巴豆酸甲酯与硝苯地平中间体发生环合反应生成目标产物硝苯地平。反应式具体如下：这种错时加料、“两步反应一锅烩”的工艺相较于上述“一步反应一锅烩”的工艺，产品纯度有明显提高。如中国药典(2015年版)中载明的两个氧化性杂质含量均能控制在药典规定限度以下，但残余的起始原料—邻硝基苯甲醛(基因毒性杂质)含量仍然有偏高的情况。原因是：虽然采取了错时加料措施，却未将第一步反应产物硝苯地平中间体(邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯)自第一步反应液中沉淀分离出来，则第一步反应中未作用的剩余起始原料(邻硝基苯甲醛)及其他更多的未知工艺杂质继续被留在下一步反应的反应液中。而且残留的邻硝基苯甲醛很可能与3-氨基巴豆酸甲酯发生如下副反应：此杂质在且在后续精制过程中较不易清除，并成为成品中最常见的工艺杂质之一。尤其是继续留在硝苯地平粗品中的邻硝基苯甲醛很难在后续精制过程中被充分清除，或即使清除充分，却会导致不应有的产品损失，从而降低收率。为了充分降低起始原料邻硝基苯甲醛在终产品中的残留量，并避免其与第二步反应试剂—3-氨基巴豆酸甲酯发生不应有的副反应，将硝苯地平现有的“一步反应一锅烩”或“两步反应一锅烩”方法改变为“两步反应两锅烩”的新工艺，将成为合成药用级硝苯地平的一种新途径。
技术实现思路
本申请的目的在于提供一种硝苯地平的制备方法，以便使硝苯地平粗品中基因毒性杂质(邻硝基苯甲醛)含量达标，从而避免粗品精制过程中不应有的产品损失，同时又能较大幅度地缩短反应时间，提高生产效率。本申请实施例提供一种硝苯地平的制备方法，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，中间体邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯在C1-C4的低级脂族醇类溶剂中发生加成反应，得到硝苯地平。使用上述含氮杂环羧酸催化剂，使邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯反应生成硝苯地平，在缩短反应时间的同时，降低了粗品中基因毒性杂质(邻硝基苯甲醛)残留量，从而可省去为降低基因毒性杂质残留量而设置的繁复的后续纯化过程，达到简化工艺、提高收率的双重效果。附图说明为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图也属于本申请的保护范围。图1为本申请实施例1技术条件下的加成反应终点反应液的液相色谱图；图2为实施例8技术条件下的加成反应终点反应液的液相色谱图；图3为实施例11技术条件下的加成反应终点反应液的液相色谱图；图4为对比例1技术条件下的加成反应终点反应液的液相色谱图；图5为实施例8所得的硝苯地平粗品经用乙醇一次重结晶后所得硝苯地平精制样品的液相色谱图。具体实施方式为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。硝苯地平的制备方法，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯在C1-C4低级脂肪族醇类溶剂中发生加成反应，得到硝苯地平。将上述含氮杂环羧酸催化剂用于邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯加成反应后，可以显著降低硝苯地平粗品和成品中的杂质(尤其是特殊单杂)含量，从而获得纯度更高的硝苯地平粗品和成品。同时明显缩短反应时间，提高反应效率。其中，含氮杂环羧酸为吡啶杂环氮原子的邻位或间位被C1-C3低级脂肪酸取代的取代吡啶羧酸衍生物。进一步地，其通式Ⅰ为：式Ⅰ。其中，R1选自-COOH、-CH2COOH或-CH2CH2COOH。可选地，含氮杂环羧酸选自：2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、2-吡啶乙酸、3-吡啶乙酸、2-吡啶丙酸和3-吡啶丙酸中的任意一种。可选地，含氮杂环羧酸为2-吡啶甲酸或3-吡啶甲酸。其中，含氮杂环羧酸为吲哚杂环氮原子的邻位或间位被C1-C3低级脂肪酸取代的取代吲哚羧酸衍生物。进一步地，其通式Ⅱ为：式Ⅱ。其中，R2选自-COOH、-CH2COOH或-CH2CH2COOH。可选地，含氮杂环羧酸选自：2-吲哚甲酸、3-吲哚甲酸、2-吲哚乙酸、3-吲哚乙酸、2-吲哚丙酸和3-吲哚丙酸中的任意一种。可选地，含氮杂环羧酸为2-吲哚甲酸或3-吲哚甲酸。其中，含氮杂环羧酸为喹啉杂环氮原子的邻位或间位被C1-C3低级脂肪酸取代的取代喹啉羧酸衍生物。进一步地，其通式Ⅲ为：式Ⅲ。其中，R3选自-COOH、-CH2COOH或-CH2CH2COOH。可选地，含氮杂环羧酸选自：2-喹啉甲酸、3-喹啉甲酸、2-喹啉乙酸、3-喹啉乙酸、2-喹啉丙酸和3-喹啉丙酸中的任意一种。可选地，含氮杂环羧酸为2-喹啉甲酸或3-喹啉甲酸。可选地，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.02-1:0.12。例如：邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.02、1:0.04、1:0.06、1:0.08、1:0.10或1:0.12。可选地，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.03-1:0.10。进一步地，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:0.9-1:1.3，可以使邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯反应完全，进一步减少杂质(尤其是特殊单杂)的产生。例如：邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:0.9、1:1.1、1:1.2或1:1.3。可选地，邻硝基亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硝苯地平的制备方法，其特征在于，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯在C

【技术特征摘要】
1.一种硝苯地平的制备方法，其特征在于，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯在C1-C4的低级脂族醇类溶剂中发生加成反应，得到硝苯地平。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸为吡啶杂环氮原子的邻位或间位被C1-C3低级脂肪酸取代的取代吡啶羧酸衍生物，其通式(Ⅰ)为：



其中，R1选自-COOH、-CH2COOH或-CH2CH2COOH。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸选自：2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、2-吡啶乙酸、3-吡啶乙酸、2-吡啶丙酸和3-吡啶丙酸中的任意一种；
可选地，所述含氮杂环羧酸为2-吡啶甲酸或3-吡啶甲酸。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸为吲哚杂环氮原子的邻位或间位被C1-C3低级脂肪酸取代的取代吲哚羧酸衍生物，其通式(Ⅱ)为：



其中，R2选自-COOH、-CH2COOH或-CH2CH2COOH。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸选自：2-吲哚甲酸、3-吲哚甲酸、2-吲哚乙酸、3-吲哚乙酸、2-吲哚丙酸和3-吲哚丙酸中的任意一种；
可选地，所述含氮杂环羧酸为2-吲哚甲酸或3-吲哚甲酸。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸为喹啉杂环氮原子的邻位或间位被C1-C3低级脂肪酸取代的取代喹啉羧酸衍生物，其通式(Ⅲ)为：



其中，R3选自-COOH...

【专利技术属性】
技术研发人员：李孝常，孟宪科，王猛，邓晓娟，李冰，范冰冰，
申请(专利权)人：合肥立方制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34