监测膀胱癌免疫疗法的方法技术

本发明专利技术提供了在被诊断患有膀胱癌的受试者中测量膀胱癌治疗过程的进展和有效性的方法，该方法通过将生理上可接受的染料应用到该肿瘤并测量该膀胱癌治疗过程的进展程度和有效性。

Immunotherapy for bladder cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】监测膀胱癌免疫疗法的方法
本专利技术总体上涉及通过免疫疗法治疗膀胱癌的方法，并且涉及在需要此类治疗的受试者中监测该治疗的进展的方法
技术介绍
背景描述包括可用于理解本专利技术的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的专利技术相关，也不承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。膀胱癌是起源于膀胱细胞的癌症类型。超过90％的膀胱癌由产生于尿路上皮的移行细胞癌引起。该尿路上皮是膀胱内层壁膜的上皮层。发现于膀胱中的其他种类的癌症包括鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。膀胱癌的诊断和治疗在很大程度上取决于癌症被发现时的阶段。如US9523689所概述，膀胱癌可以通过肿瘤-淋巴结-转移(Tumor-Node-Metastases(TNM))分类(美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer))进行分期。在该TNM系统中，膀胱癌肿瘤是根据特定的属性分类的。例如，不在肌肉中的浸润性肿瘤(如局限于上皮粘膜的乳头状肿瘤)被定义为Ta肿瘤。在另一个实例中，浸润上皮下组织(即固有层)的肿瘤被定义为T1肿瘤。具有截然不同的形态和动态表型的肿瘤被认为是原位癌(Tis)。基于由组织病理学检验揭示的浸润性外观的程度，将浸润性肿瘤(T2-4a和T2-4b)进一步分类。因此，T2肿瘤已经渗透到肌肉层。T3肿瘤已经渗透到膀胱周围的脂肪组织中，并且T4肿瘤已经生长到骨盆或腹壁。膀胱镜是检测和诊断早期膀胱癌的最有效工具之一。根据Samplaski和Jones,2009(BJUInt.[英国国际泌尿学杂志]103(2):154-8)，膀胱镜是经过至少两个世纪发展的产物。现代膀胱镜是一种内窥镜，具有硬管或软管，带灯和照相机，允许目视检查尿道和膀胱壁膜，并且任选地通过尿道进行手术干预或组织取样。尽管现在已经有了其他诊断和监测癌症的成像和检测技术，膀胱镜仍具有许多优点。例如，膀胱镜提供了膀胱壁膜的直接可视化，并允许经尿道活检取样或手术去除可见于或邻近尿路上皮的浅表肿瘤。许多方法已经被用来协助可视化存在于膀胱中或在膀胱壁膜上的肿瘤组织。例如，如Gil等人,1984,(“Gil,”Cancer[癌症],53:2124-2127)所述的，这些方法之一是用亚甲蓝对膀胱癌的表面进行选择性染色。US5301688描述了染料的膀胱内电动施用，以提供癌性和正常尿路上皮的鉴别染色。该‘688专利运用了电梯度使染料(如亚甲蓝)主动转运到肿瘤细胞中。US6083487描述了膀胱肿瘤的膀胱内染色：以亚甲蓝或甲苯胺蓝为光敏剂，随后以某波长(例如630nm或660nm)对膀胱壁进行激光照射，该波长适合于在与亚甲蓝或甲苯胺蓝染料结合的肿瘤组织中诱导荧光。还有一种基于卟啉的商用系统，其被设计用于加强膀胱癌(特别是原位癌(CIS))的检测。例如，参见US7850008.(5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐(hexaminolevulinateHCl)；欧洲的)是由益普生公司(Ipsen)授权的来自PhotocureASA公司的光学成像剂。5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐在美国被食品药品管理局(FDA)批准用于蓝光膀胱镜检查Tat1水平的非肌层浸润性乳头状膀胱癌(NMIBC)。将5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐染色与KARLSTORZD-光C光动力学诊断(D-LightCPhotodynamicDiagnostic(PDD))系统一起使用，以用BLCTM(蓝光膀胱镜检查设置)(模式2)执行膀胱镜检查，以增强膀胱肿瘤的检测。该机制被描述为卟啉在快速分裂的肿瘤细胞中的选择性聚集。Photocure公司正在努力寻求食品药品管理局(FDA)批准将用于对膀胱癌患者进行治疗后监测。然而，卟啉(包括衍生自5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐中的那些)有许多缺点(这些缺点包括已知的过敏反应和致敏发生率)，而且不适合所有受试者。治疗膀胱癌的方法包括经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)、抗癌化疗、放疗和免疫疗法。化疗包括扰乱细胞复制或细胞代谢，并且它仍然是癌症的主要治疗选择之一。化疗或与各种放疗结合的化疗可能是有效的，但可能有严重的副作用。由于毒副作用，许多接受这种化疗和/或放疗的受试者不能成功地完成全部的化疗方案。免疫疗法的进展提供了相对于旧方法的益处，并利用或激活免疫系统中对特定靶细胞展示出细胞毒活性的细胞。免疫疗法的一种形式是利用自然杀伤(NK)细胞。NK细胞是细胞毒性淋巴细胞(其构成天然免疫系统的主要组分)。NK细胞通常占循环淋巴细胞的约10％-15％。NK细胞结合并杀死靶细胞(包括病毒感染的细胞和许多恶性细胞)，对抗原不是特异性的，并且没有既往免疫致敏。Herberman等人,Science[科学]214:24(1981)。NK杀伤靶细胞是通过诱导细胞裂解发生的。用于此目的的NK细胞是从受试者血液的外周血淋巴细胞(“PBL”)部分分离的，在细胞培养物中扩增以获得足够数量的细胞，并且然后重新输回受试者体内。NK细胞在体外治疗和体内治疗中都展示出一定的疗效。NK-92是溶癌细胞系，其发现于患有非霍奇金淋巴瘤的受试者的血液中，并且然后在体外永生化。NK-92细胞来源于NK细胞，但缺乏正常NK细胞展示的主要抑制性受体，同时保留了大部分活化受体。然而，NK-92细胞不会攻击正常细胞，也不会引起人类不可接受的免疫排斥反应。例如，WO1998049268、US20040052770和US20020068044披露了NK-92细胞系的特征。在某些癌症的治疗中，对作为治疗剂的NK-92细胞进行了评估，但在治疗的早期阶段，仍很难证实缩小肿瘤大小和质量的进展。因此，在本领域中仍然长期需要用来验证或检验正在接受膀胱癌治疗的受试者个性化定制抗膀胱癌疗法的有效性的有成本效益的、有效率的和相对快速的方法。
技术实现思路
因此，本专利技术提供了一种在被诊断患有膀胱癌的受试者中确认抗膀胱癌治疗的有效性的方法。在一个实施例中，该方法包括以下步骤：(a)在能有效选择性地染色膀胱壁膜中的肿瘤组织的浓度下，向该受试者的膀胱注入一个体积的生理上可接受的肿瘤选择性染料或染色剂，该染料或染色剂在生理上可接受的溶液或载体中，(b)通过用膀胱镜对该受试者进行膀胱镜检查程序来检测和测量由步骤(a)染色的任何膀胱肿瘤，其中该膀胱镜包括用于观察该受试者的膀胱内部的内窥镜和用于照亮该受试者的膀胱内部的系统，(c)治疗该受试者的膀胱癌，(d)根据需要，在步骤(c)之后重复步骤(a)和(b)，(e)比较步骤(c)和(d)的连续测量值，以测量膀胱癌治疗过程的进展程度和有效性。用于照亮受试者膀胱内部的膀胱镜包括光源(例如白色光源、蓝色光源、激光光源和/或其组合)。例如，白光光源可以与激光照明器同时使用，以光敏化和可视化亚甲蓝和/或甲苯胺蓝染色的癌症组织。蓝色光源可用于光敏化和可视化选择性地摄取染料的肿瘤组织，该染料在肿瘤细胞内代谢为光敏化合物。根据本专利技术，按照临床确定的用于治疗受试者的膀胱癌的方式重复步骤(c)，并且其中步骤(a)和(b)以技术人员确定的临床上合适的间隔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在被诊断患有膀胱癌的受试者中测量膀胱癌治疗过程的进展和有效性的方法，该方法包括/n(a)在能有效选择性地染色膀胱壁膜中的肿瘤组织的浓度下，向该受试者的膀胱注入一个体积的生理上可接受的肿瘤选择性染料或染色剂，该染料或染色剂在生理上可接受的溶液或载体中，/n(b)通过用膀胱镜对该受试者进行膀胱镜检查程序来检测和测量由步骤(a)染色的任何膀胱肿瘤，其中该膀胱镜包括用于观察该受试者的膀胱内部的内窥镜和用于照亮该受试者的膀胱内部的系统，/n(c)治疗该受试者的膀胱癌，/n(d)在步骤(c)之后重复步骤(a)和(b)，/n(e)比较步骤(c)和(d)的连续测量值，以测量该膀胱癌治疗过程的进展程度和有效性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171020 US 62/574,8221.一种在被诊断患有膀胱癌的受试者中测量膀胱癌治疗过程的进展和有效性的方法，该方法包括
(a)在能有效选择性地染色膀胱壁膜中的肿瘤组织的浓度下，向该受试者的膀胱注入一个体积的生理上可接受的肿瘤选择性染料或染色剂，该染料或染色剂在生理上可接受的溶液或载体中，
(b)通过用膀胱镜对该受试者进行膀胱镜检查程序来检测和测量由步骤(a)染色的任何膀胱肿瘤，其中该膀胱镜包括用于观察该受试者的膀胱内部的内窥镜和用于照亮该受试者的膀胱内部的系统，
(c)治疗该受试者的膀胱癌，
(d)在步骤(c)之后重复步骤(a)和(b)，
(e)比较步骤(c)和(d)的连续测量值，以测量该膀胱癌治疗过程的进展程度和有效性。


2.如权利要求1所述的方法，其中该抗膀胱癌疗法选自下组，该组由以下组成：经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)、抗癌化疗、放疗和免疫疗法。


3.如权利要求2所述的方法，其中该抗膀胱癌疗法选自下组，该组由以下组成：抗癌化疗、放疗和免疫疗法。


4.如权利要求3所述的方法，其中该抗膀胱癌疗法是抗癌化疗和/或免疫疗法。


5.如权利要求1所述的方法，其中按照临床确定用于治疗该受试者的膀胱癌的方式重复步骤(c)，并且其中步骤(a)和(b)以选自下组的间隔重复，该组由以下组成：每两天、每周、每两周、每月、每两个月和每六个月，直到该受试者的膀胱癌缓解，或者直到需要改变治疗方案。


6.如权利要求4所述的方法，其中该抗膀胱癌疗法通过膀胱内途径或通过全身途径施用。


7.如权利要求4所述的方法，其中该抗膀胱癌疗法是免疫疗法。


8.如权利要求7所述的方法，其中该免疫疗法选自下组，该组由以下组成：膀胱内卡介苗(BCG)疫苗疗法、系统性免疫检查点疗法和自然杀伤(NK)细胞疗法...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·颂雄，K·尼亚齐，
申请(专利权)人：南特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US