由多糖和聚氨基酸组成的交联聚合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及至少由多糖和聚氨基酸组成的交联聚合物，和更具体地涉及由所述交联聚合物组成的水凝胶。本发明专利技术也涉及用于制备它们的方法，以及它们在用于药物、诊断和/或皮肤‑化妆品应用中的活性剂的递送中的用途。

Crosslinked polymers composed of polysaccharides and polyacids and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由多糖和聚氨基酸组成的交联聚合物及其用途
本专利技术涉及由多糖和聚氨基酸组成的交联聚合物以及衍生自所述交联聚合物的水凝胶的领域。本专利技术还涉及用于制备其的方法，以及它们在递送用于药物和(皮肤)化妆品应用的活性剂中的用途和作为细胞/组织培养基的用途。
技术介绍
水凝胶是天然或合成来源的三维网络形式的交联聚合材料，其遇水膨胀以形成柔软且有弹性的材料并且在其结构上保留其大部分而不溶解。根据不同的物理化学性质，可将水凝胶分类为数种类型，例如，根据它们的粘度：流体、半固体和固体；根据它们的结构：有弹性的(例如明胶)和非弹性的(硅胶)；根据固相性质：无机的(例如膨润土糊)和有机的(例如卡波姆、纤维素衍生物、泊洛沙姆等)。另一种分类基于构成它们的三维(3D)网络接头的性质，水凝胶可以是物理凝胶(形成它们的3D网络通过非共价相互作用形成)和化学凝胶(其中通过共价键形成网络的那些)；最后一种类型的键非常牢固并且产生交联的网状物，其中通过所述网状物的共价结头(knot)固定分子框架。由于其长链结构和它们在溶液中所采取的结构，聚合固体尤其适合形成水凝胶。这些链的柔韧性使它们能够变形并允许溶剂分子进入它们的3D结构中。在化妆品中最常使用的水凝胶是流体、有弹性的水凝胶，其具有固体有机相，例如聚乙烯醇、(由卡波姆形成)和纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或透明质酸)。(由泊洛沙姆形成)也最常用。现有技术描述了数个文件，其公开了网状透明质酸和包括它们的凝胶。在它们的许多中，使用聚赖氨酸进行网状化。例如，WO2006021644描述了网状透明质酸，其中网状剂(reticulateagent)是聚赖氨酸。尽管可溶于水，所得的网状透明质酸对不同的生物降解因子不太敏感；它在重建和/或整形外科中使用。至少使用一种催化剂获得网状透明质酸。文件US2001039336也描述了网状透明质酸和包括它的凝胶，其中以聚赖氨酸修饰透明质酸；它用作药物递送。具有开发由多糖和聚氨基酸组成的新型交联聚合物的明确需求，其保持它们的性质同时允许高效地运输活性剂，特别是通过皮肤运输。
技术实现思路
本专利技术待解决的问题是提供生物相容性交联聚合物，其能够并入用于作为药物递送和在(皮肤)化妆品中用途的组分，包括制备用于其局部施用的水凝胶的用途。本专利技术的交联聚合物和现有技术中公开的那些交联聚合物之间的差异是本专利技术的交联聚合物不包括聚阳离子均聚氨基酸。出乎意料地，本专利技术中公开的交联聚合物显示了意想不到的性质，具体地，增加了细胞和组织增殖和皮肤渗透。同样地，出乎意料地，本专利技术的交联聚合物充当渗透增强剂，同时通过透明质酸酶的作用提供降解抗性。此外，发现本专利技术的交联聚合物粘着在角质层，其为交联聚合物缓慢释放和渗透到表皮层提供来源。尽管交联的透明质酸已经被广泛地描述，但是通常使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚和二乙烯基砜作为交联剂。特别相关的是，通过阴离子多糖和聚氨基酸的交联获得的本专利技术的交联聚合物使用生物相容性化学，获得能够调节流变学性质的完全生物相容性和生物可降解的材料。这种交联聚合物作为药物递送运载体或与其他载体结合充当渗透增强剂的用途在之前没有描述过。同样值得注意的是本专利技术的交联聚合物与油包水(W/O)和水包油(O/W)乳剂的令人意外的相容性，该事实打开了它们在常规局部制剂中的适用性，这导致用于(皮肤)化妆品和药物应用中高度通用的运载体(例如膏、洗剂、水凝胶….)。如本公开内容中深刻显示的，本专利技术人出人意料地意识到通过仔细控制本专利技术的交联聚合物交联反应的条件，并因此仔细控制最终交联聚合物的组成，可实现微调它们的粘弹性性质。一方面，本专利技术人意识到现有技术公开的交联聚合物中的多肽骨架的侧链对交联是无关的或完全饱和的。因此，发现了聚氨基酸的氨基酸的侧功能团在与生物屏障相互作用中起重要作用并因此在药物递送性质中起重要作用。因此，本专利技术的另一个优势是交联聚合物的通用性，在某种意义上可在多肽序列中使用特定氨基酸作为蛋白酶底物以调节释放应用，例如，用于急性炎症中的基体金属蛋白酶的底物，其降解更快并且释放活性剂；或作为交联剂、生成在(皮肤)化妆品中感兴趣的细胞外基质的胶原蛋白或其他组分的氨基酸前体的用途。本文公开的交联技术允许例如控制起始透明质酸的分子量增加，以致因此可产生透明质酸交联的水凝胶。因此，在第一方面，本专利技术涉及包括下列式(I)的重复单元的交联聚合物：或其盐、溶剂合物或异构体，其中：PLS是多糖基团；PLS-RU是多糖的重复单元基团；PAA是聚氨基酸基团，其中聚氨基酸选自均-、无规和嵌段共聚氨基酸，条件是均聚氨基酸不是聚阳离子的；AA是聚氨基酸的氨基酸单元基团；基团(AA)的下标x是1到200范围内的整数；基团[(PAA)-(AA)x]的下标v是1到48范围内的整数；基团(PLS-RU)的下标w是1到200范围内的整数；In是ROP引发剂，其包括每个[(PAA)-(AA)]基团的末端X基团，其中每个末端X基团直接与每个[(PAA)-(AA)]基团结合，和其中末端X基团选自-NH-、-O-、-S-或其组合；CL是选自下述的基团：(C1-C500)-烷基，其中两个或更多的H被下列取代：(1)(C1-C500)-烷基，(2)(C3-C30)-环烷基，(3)衍生自具有1-6个环的环系统的C-基团，每个环是独立饱和的、部分不饱和的或芳族的，环系统的环是分离或稠合的并且每个环具有3-20种元件(element)，每种元件独立地选自C、CH、CH2、CO、O、S、N和NH，(4)OH，(5)NRaRb，(6)ONRcRd，(7)CN，(8)卤根，(9)SH2，(10)SReRf，(11)N(H)NH2，(12)RgCORh，(13)COORi，(14)CON(Rj)(Rk)，(15)RlN(Rm)CON(Rn)(R’n)，(16)(C1-C30)-烯，(17)(C1-C30)-炔，(18)N3，(19)RoCH(ORp)(ORq)，(20)RrCH(SRs)(SRt)，(21)RuB(ORv)(ORw)，(22)CORx；和其中没有C、多个C之一独立地被替换为(C3-C30)-环烷基、芳基、芳基-(C1-C30)-烷基、NRyRz、CO、O、S、S(O)、S(O2)、B、P和(O-CH2-CH2)A；基团(O-CH2-CH2)的下标A是介于1和500之间的整数；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、R’n、Rp、Rq、Rs、Rt、Rv、Rw、Rx、Ry和Rz是独立地选自H、(C1-C30)-烷基、(C1-C30)-烷基苯基、苯基-(C1-C30)-烷基和(C3-C8)-环烷基的基团；其中，任何它们中，除了H，一个或多个碳任选地被选自O、S、S(O)、S(O2)、卤根、N、NH、P和CO的杂原子取代；Rg、Rl、Ro、Rr和Ru是独立地选自(C1-C30)-烷基、(C1-C30)-烷基苯基、苯基-(C1-C30)-烷基和(C3-C8)-环烷基的基团；其中，任何它们中，一个或多个碳任选地被选自O、S、S(O)、S(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种交联聚合物，其包括下列式(I)的重复单元：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170726 EP 17382498.81.一种交联聚合物，其包括下列式(I)的重复单元：



或其盐、溶剂合物或异构体，其中：
PLS是多糖的基团；
PLS-RU是所述多糖的重复单元基团；
PAA是聚氨基酸的基团，其中所述聚氨基酸选自均-、无规和嵌段共聚氨基酸，条件是所述均聚氨基酸不是聚阳离子的；
AA是所述聚氨基酸的氨基酸单元基团；
所述基团(AA)的下标x是1到200范围内的整数；
所述基团[(PAA)-(AA)x]的下标v是1到48范围内的整数；
所述基团(PLS-RU)的下标w是1到200范围内的整数；
In是ROP引发剂，其包括每个[(PAA)-(AA)]基团的末端X基团，其中每个末端X基团直接结合到每个[(PAA)-(AA)]基团上，和其中所述末端X基团选自-NH-、-O-、-S-或其组合；
CL是选自下述的基团：(C1-C500)-烷基，其中两个或更多个H被下列取代：(1)(C1-C500)-烷基；(2)(C3-C30)-环烷基，(3)衍生自具有1-6个环的环系统的C-基团，每个环是独立饱和的、部分不饱和的或芳族的，所述环系统的所述环是分离的或稠合的，并且每个环具有3-20种元件，每种元件独立地选自C、CH、CH2、CO、O、S、N和NH，(4)OH，(5)NRaRb，(6)ONRcRd，(7)CN，(8)卤根，(9)SH2，(10)SReRf，(11)N(H)NH2，(12)RgCORh，(13)COORi，(14)CON(Rj)(Rk)，(15)RlN(Rm)CON(Rn)(R’n)，(16)(C1-C30)-烯，(17)(C1-C30)-炔，(18)N3，(19)RoCH(ORp)(ORq)，(20)RrCH(SRs)(SRt)，(21)RuB(ORv)(ORw)，(22)CORx；和其中没有C、多个C之一独立地被替换为(C3-C30)-环烷基、芳基、芳基-(C1-C30)-烷基、NRyRz、CO、O、S、S(O)、S(O2)、B、P和(O-CH2-CH2)A；
基团(O-CH2-CH2)的下标A是介于1和500之间的整数；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、R’n、Rp、Rq、Rs、Rt、Rv、Rw、Rx、Ry和Rz是独立地选自H、(C1-C30)-烷基、(C1-C30)-烷基苯基、苯基-(C1-C30)-烷基和(C3-C8)-环烷基的基团；其中，任何它们中，除了H，一个或多个碳任选地被选自O、S、S(O)、S(O2)、卤根、N、NH、P和CO的杂原子所取代；
Rg、Rl、Ro、Rr和Ru是独立地选自(C1-C30)-烷基、(C1-C30)-烷基苯基、苯基-(C1-C30)-烷基和(C3-C8)-环烷基的基团；其中，一个或多个碳任选地被选自O、S、S(O)、S(O2)、卤根、N、NH、P和CO的杂原子取代；
条件是：(1)可能存在或不存在CL，以致如果不存在CL，则所述PLS-RU基团和所述AA基团形成直接稳定的键。


2.根据权利要求1所述的交联聚合物，其中不存在CL。


3.根据权利要求1所述的交联聚合物，其中存在CL。


4.根据权利要求2-3任一项所述的交联聚合物，其中
PAA是式(II)的基团



AA是式(III)的基团



其中
m、n、o、p和q是独立地选自0到500的整数，并且其中m+n+o+p+q>1；
R1到R6独立地选自：



每个X1和X2独立地选自H、N、NH2和Z；
每个X3和X4独立地选自H和Z；
每个y和y’是独立地选自0到3的整数，其中y+y’＝2或3；
每个y”和y”’是独立地选自0到2的整数，其中y”+y”’＝1或2；
Z选自H、金属抗衡离子和无机抗衡离子；和
R8到R13独立地选自H和-C1-C4烷基；
条件是：(1)当不存在CL时，所述AA基团通过所述PAA基团的末端胺通过肽键结合到所述PAA基团上；和(2)当存在CL时，所述AA基团通过所述AA基团的胺端结合到CL上。


5.根据权利要求2-3任一项所述的交联聚合物，其中
PAA是式(IV)的基团






AA是式(V)的基团



其中,
m、n、o、p和q是独立地选自0到500的整数，并且其中m+n+o+p+q>1；
R1至R5独立地选自：



R’6选自：



每个X1和X2独立地选自H、N、NH2和Z；
每个X3和X4独立地选自H和Z；
R1到R5的每个下标...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·多科恩玛利亚耶瑟，J·内博特卡达维森特，D·莫雷洛博鲁马，M·恩格兰理查德，
申请(专利权)人：多肽治疗解决公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES