【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及能够将活性剂和/或显像剂递送到靶细胞或组织的3臂星形多肽衍生物，并且更具体地涉及3臂星形带聚阳离子(polycationically charged)聚合物及其作为载剂用于递送活性剂(如核酸)和/或显像剂的用途。
技术介绍
1、已做出相当大的努力来开发用作靶向药物的具有特定性质的新型聚合物结构，包括大分子如多肽和核酸、递送系统。
2、已描述了某些带聚阳离子聚合物，其自发地与阴离子大分子形成球形胶束或纳米物体(nanoobjects)——由于二者在水/缓冲介质中的静电相互作用。
3、ep3331937公开了3臂星形多肽衍生物家族，其由1，3，5-苯三甲酰胺相关中心核——用作n-羧基酸酐单体开环聚合的引发剂——和3个多肽主链臂组成。其中描述的化合物的多肽主链与本文公开的有所不同。根据ep3331937，3臂星形多肽衍生物经历自组装过程，产生更大的纳米级球状结构，具有携带指向外侧的分支点的硬球形状。在其中描述的根据式(ii)的3臂星形多肽衍生物中，st-pga仅0.01％至50％的谷氨酸单元被修饰。
4、公知由于核酸分子的体内稳定性低，因此基因疗法需要合适的技术将其递送到靶细胞。例如，作为核酸的递送技术，迄今为止，已知一种利用具有亲水聚合物链段和阳离子聚合物链段的嵌段共聚物通过静电相互作用形成与核酸的复合物(聚离子复合物)的技术。
5、已知的阳离子聚氨基酸的实例包括线性聚(n-[n-(2-氨基乙基]天冬酰胺)(pasp(det))，其侧链具有乙二胺结构，以及包含pasp(det
6、从本领域已知的情况来看，仍然需要寻找新型载剂，用于将活性剂和/或显像剂特异性且受控地递送到靶细胞或组织。
技术实现思路
1、本公开是为解决相关技术的问题而做出的，并且本公开的主要目的是提供新型生物医学用载剂。具体地，能够将活性剂和/或显像剂递送到靶细胞或组织的3臂星形多肽衍生物。
2、本公开的3臂星形多肽衍生物是由1，3，5-苯三甲酰胺相关中心核和3个多肽主链臂组成的3臂星形带聚阳离子聚合物。
3、在本专利技术的环境中，术语“带阳离子”、“带聚阳离子”或等同物是指在侧链中具有氨基可质子化(amino-protonable)(即阳离子型(cationic))基团的聚合物，即那些已经呈阳离子型的含配位氢离子的聚合物，但它也包含一旦获得氢离子就会呈阳离子型的氨基。侧链中有阳离子型基团的多肽包括通过具有碱性侧链的已知氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、脯氨酸等)的肽键获得的多肽，以及通过任意氨基酸的肽键并在后续于侧链中取代以具有带阳离子基团获得的多肽。
4、非病毒载体的三维结构化和后续超分子组织已被证明是转染过程中提高效率的关键特征。基于脂质体、聚合物囊泡(polymersomes)、梳状结构或树枝状大分子的载体已被证明具有优于单纯阳离子聚合系统的转染效率。这种差异主要是基于载体表面的高密度以及浓缩dna的能力更强，从而促进锚定并提高其转染能力。
5、在采用三维结构的载体当中，最近研究了带阳离子星形聚合物，并且已证明其是非常有前景的非病毒载体。基于星形系统的多聚体呈现出界定明确的(well-defined)构造，具有可预测的结构和构象(总体上呈球形，促进内吞并最大化转染过程)、高度同质性、高度多价性、多功能性和对刺激的反应，以及更强的包封能力、更好的溶解性和可调节的流变、机械和热性质等物理性质。此外，这些结构允许对超分子形态进行更精确的控制，从而能够改善生物分布、药代动力学和生物屏障穿透性。
6、本公开的第一方面涉及式i化合物、其药学上可接受的盐或式(i)化合物的或任意其药学上可接受的盐的任意立体异构体或立体异构体的混合物，包括同聚多肽或无规或嵌段或接枝共聚多肽：
7、
8、其中a、a’和a”各自独立地选自式ii自由基；并且a、a’和a”亚单元中的每一个可以相同或不同；
9、
10、其中波浪线表示连接点；
11、并且尽管式ii中由分别带其数值r、s、t和u的方括号定义的重复单元为便于描述而以特定顺序显示，但重复单元可以以任意顺序存在并且重复单元可以是嵌段或无规存在的；并且其中重复单元中的每一个可包括可彼此相同或不同的单体单元的嵌段；
12、其中k、k’和k”各自独立地选自-o-和-nh-；
13、l选自
14、
15、其中α、α’和α”是0至1的整数；每条波浪线表示与a、a’或a”的连接点；并且“*”表示与k、k’或k”的连接点；
16、其中r2选自-o-和-nh-
17、其中r1是选自(iii)和(iv)的双自由基
18、
19、其中波浪线表示连接点；
20、其中y和z是独立地范围从1至20的整数；
21、x是选自下列的双自由基：-nh-、-nh(c1-c6)烷基-、-o-、-(c1-c6)烷基-coo-、直链或支链-(c1-c30)亚烷基-和选自(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)和(xii)的双自由基
22、
23、其中“*”表示连接点；
24、其中x的-(c1-c30)亚烷基双自由基被选自-oh、-nrarb、-sh、-nhnh2、-coorc、-cf3、-ocf3和卤素的一个或多个自由基任选地取代；
25、ra、rb和rc独立地选自h、-苯基、-(c1-c30)烷基、-(c2-c30)烯基、-(c1-c30)烷基苯基和-苯基(c1-c30)烷基；
26、其中a和a’是独立地范围从0至1的整数；
27、r、s、t和u是独立地范围从0至500的整数，其中r或t中的至少一个≥1；
28、其中在式(ii)自由基中，由带数值r的方括号定义的重复单元被表示为paa1；由带数值s的方括号定义的重复单元被表示为paa2；由带数值t的方括号定义的重复单元被表示为paa3；以及由带数值u的方括号定义的重复单元被表示为paa4；
29、其中paa1单体与paa2的摩尔比为100/0至60/40；
30、其中paa1单体与paa4的摩尔比为100/0至60/40；
31、其中paa3单体与paa4的摩尔比为100/0至60/40；
32、其中paa3单体与paa2的摩尔比为100/0至60/40；
33、并且其中paa1+paa3单体之和与paa2+paa4之和的摩尔比为100/0至60/40；
34、r9和r17是独立地选自下列的自由基：h、-(c1-c30本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物、其药学上可接受的盐或所述式(I)化合物的或任意其药学上可接受的盐的任意立体异构体或立体异构体的混合物，包括同聚多肽或无规或嵌段或接枝共聚多肽：
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中α、α’和α”是0。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是选自下列的双自由基：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，其中
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，其中
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物，其中
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，其中
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式I化合物，其中
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I化合物，其中
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其选自
12.缀合物，包括衍生自根据权利要求1-11中任一项的式(I)化合物的自由基，其共价连接到至少一种标记剂或显像剂，或共价连接到细胞靶
13.聚合物复合物，包括根据权利要求1-I1中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求12所述的缀合物，以及选自药物活性剂、兽医活性剂、化妆品活性剂、诊断活性剂、核酸、肽、抗体、适配体、蛋白质及其混合物的一种或多种活性剂。
14.根据权利要求13所述的聚合物复合物，其中所述至少一种活性剂选自低分子量药物、肽、蛋白质、抗体、核酸、适配体及其组合。
15.根据权利要求14所述的聚合物复合物，其中所述核酸选自DNA/RNA杂合体、短干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、sgRNA、供体DNA、自我扩增/复制RNA、环状RNA(oRNA)、质粒DNA(pDNA)、封闭线性DNA(clDNA)、短发夹RNA(shRNA)、信使RNA(mRNA)和反义RNA(aRNA)、信使RNA(mRNA)、CRISPR指导RNA、反义核酸、诱杀核酸、适配体和核酶。
16.根据权利要求15所述的聚合物复合物，其中所述核酸是clDNA。
17.组合物，包括至少一种根据权利要求12的缀合物，或权利要求13-16中任一项中定义的聚合物复合物，以及一种或多种药学上、诊断上、兽医或化妆品上可接受的赋形剂或载剂。
18.用于医药中的治疗产品，其是：
19.用于将核酸递送到细胞中的方法中的装置，其中所述装置包括根据权利要求15-16中任一项所述的聚合物复合物。
20.根据权利要求15-16中任一项所述的聚合物复合物，或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于将核酸递送到靶细胞中的方法中，所述方法包括使去往动物包括人的包含根据权利要求15-16中任一项所述的聚合物复合物或根据权利要求17所述的药物组合物的溶液与所述靶细胞接触，使得所述复合物能够被引入所述靶细胞中；将所述复合物从内体转移到细胞质；解离所述细胞中的所述复合物；和将所述核酸释放到所述细胞质中。
21.转染细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求13-16中任一项所述的聚合物复合物接触。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i化合物、其药学上可接受的盐或所述式(i)化合物的或任意其药学上可接受的盐的任意立体异构体或立体异构体的混合物，包括同聚多肽或无规或嵌段或接枝共聚多肽：
2.根据权利要求1所述的式i化合物，其中α、α’和α”是0。
3.根据权利要求1所述的式i化合物，其中r1是选自下列的双自由基：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式i化合物，其中
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式i化合物，其中
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式i化合物，其中
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式i化合物，其中
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式i化合物，其中
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式i化合物，其中
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式i化合物，其中
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式i化合物，其选自
12.缀合物，包括衍生自根据权利要求1-11中任一项的式(i)化合物的自由基，其共价连接到至少一种标记剂或显像剂，或共价连接到细胞靶向剂。
13.聚合物复合物，包括根据权利要求1-i1中任一项所述的式(i)化合物或根据权利要求12所述的缀合物，以及选自药物活性剂、兽医活性剂、化妆品活性剂、诊断活性剂、核酸、肽、抗体、适配体、蛋白质及其混合物的一种或多种活性剂。
14.根据权利要求13所述的聚合物复合物，其中所述至少一种活性剂选自低分子量药物、肽、蛋白质、抗体、核酸、适配体及其组合。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：L·埃雷拉穆尼奥斯，I·多尔兹佩雷斯，C·菲利普莱昂，V·J·内博特卡达，M·J·维森特多孔，
申请(专利权)人：多肽治疗解决公司，
类型：发明
国别省市：
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