三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束及其制备方法和应用，所述聚合物的结构式为：

Triple stimulus responsive biodegradable Nanopolymer micelles and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束及其制备方法和应用
本专利技术属于刺激响应性聚合物材料
，具体涉及一种光、氧化及还原三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束，以及该聚合物胶束的制备方法和应用。
技术介绍
生命系统的复杂功能取决于它们对多种外部刺激的固有协同作用，这些刺激诱导其物理化学性质的动态变化。随着仿生学方法应用于刺激响应聚合物的设计、合成和工程系统，越来越智能的设计灵感开始产生。刺激响应性药物传输系统就是利用刺激响应性聚合物材料形成纳米载体，在不同的刺激(温度、pH、光、电场、氧化还原等)下产生可逆或不可逆的化学或物理变化，将包埋的载体(抗癌药、胰岛素、基因、荧光分子等)在特定条件下进行释放。通过对刺激响应性聚合物分子的合理设计和合成条件的准确控制，能够构建出集信号传感、药物传递、效果反馈于一体的智能药物传输系统。智能药物传输系统的“智能”性取决于构成体系的聚合物本身的特性，即人体病变细胞发出的生物信号被机体变现为氧化、还原、pH、温度等方式，利用这些刺激来模拟体内的病变信号并找到合适的刺激响应性聚合物材料，从而达到对药物的有效控制。随着纳米科学技术的快速发展，越来越多“智能”药物输送系统的出现已经代替传统的给药途径。刺激响应性聚合物胶束作为药物递送载体时，不仅能极大地增加疏水药物的溶解性，还能够保护基因、酶、糖等大分子物质的活性，增加药物的目标性、延长药物的作用时间，并且能够根据体内环境的差异性进行可控释放。基于以上背景，具有多重刺激响应性聚合物胶束得以探索和发展，然而由于缺乏体内的可降解性以及生物安全性而不能满足临床应用的要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有优良的生物相容性、可降解性，并且具有光、氧化及还原三重刺激响应性的纳米聚合物胶束，以及该聚合物胶束的制备方法，并为该聚合物胶束提供新的应用。针对上述目的，本专利技术的光、氧化及还原三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束所采用的聚合物的结构式如下所示：式中x为30～100的整数，y为25～60的整数，z为20～80的整数。上述三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束的具体合成路线和合成步骤如下：1、将双(2-羟基乙基)二硫醚与2-溴异丁酰溴反应合成2-羟乙基-2’-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物；将2-羟乙基-2’-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物、三乙胺溶于二氯甲烷，然后缓慢滴加丁炔基氧基草酰氯，滴加完后在剧烈搅拌下进行酰化反应，得到式I所示的2-丁炔基氧基草酸酯-2′-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物。2、以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在惰性气体保护下，将甲基丙烯酸邻硝基苄酯在2-丁炔基氧基草酸酯-2′-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物的引发下进行原子转移自由基聚合反应，得到式II所示聚合物。3、以甲氧基聚乙二醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂、2-氯-ε-已内酯为单体，通过开环聚合反应合成式III所示双亲性聚合物。4、将式III所示双亲性聚合物、叠氮化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在剧烈搅拌下进行叠氮化反应，得到式IV所示聚合物。5、以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在惰性气体保护下，将式III所示双亲性聚合物和式IV所示聚合物进行点击化学反应，得到式V所示双亲嵌段聚合物。6、将式V所示双亲嵌段聚合物溶于四氢呋喃中，利用透析法制备成胶束，得到三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束。上述步骤1中，优选双(2-羟基乙基)二硫醚与2-溴异丁酰溴的摩尔比为1:(1～3)，2-羟乙基-2’-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物与三乙胺、丁炔基氧基草酰氯的摩尔比为(4～6):(10～12):(8～11)；优选酰化反应的温度为20～35℃，时间为8～14小时。上述步骤2中，优选甲基丙烯酸邻硝基苄酯、2-丁炔基氧基草酸酯-2′-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺的摩尔比(20～60):1:(1～2):(1～2)；优选原子转移自由基聚合反应的温度为60～80℃，时间为18～24小时。上述步骤3中，优选甲氧基聚乙二醇与辛酸亚锡、2-氯-ε-已内酯的摩尔比为(1～2):1:(60～80)；优选开环聚合反应的温度为100～120℃，时间为10～12小时。上述步骤4中，优选式III所示双亲性聚合物与叠氮化钠的摩尔比为(3～4):1；优选叠氮化反应的温度为20～35℃，时间为24～36小时。上述步骤5中，优选式III所示双亲性聚合物与式IV所示聚合物、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺的摩尔比(1～3):(1～2):(1～2):(1～2)；优选点击化学反应的温度为50～70℃，时间为24～48小时。上述甲基丙烯酸邻硝基苄酯根据文献“RSCAdvances,2015,5,65847-65855.”中报道的方法合成，2-氯-ε-已内酯根据文献“JournalofPolymerSciencePartAPolymerChemistry,2010,47(14):3583-3594.”中报道的方法合成。本专利技术三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束可作为药物载体用于制备癌药物紫杉醇(PTX)载药胶束。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：1、采用炔基基团修饰的小分子作为聚合物链的起始引发剂，避免了形成无端基修饰的聚合物链，同时可降解主链上支化修饰的叠氮基团又增加了发生点击化学反应的高效性。2、合成了具有光、氧化及还原三重刺激响应可降解的双亲嵌段聚合物，其在水溶液中能够形成核-壳结构的胶束，利用物理包埋的方法将紫杉醇负载于疏水的内核中，光、氧化和还原刺激能够不同程度的触发紫杉醇的释放。3、细胞毒性实验中，该胶束表现出优良的生物相容性。聚合物胶束的药物负载量高，对癌细胞的微环境具有多重响应性且具备良好的生物相容性及可降解性，是一个理想的载体材料。附图说明图1是实施例1制备的双亲嵌段聚合物的核磁氢谱图，溶剂为氘代氯仿(CDCl3)。图2是实施例1中mPEG43-OH(a)、mPEG43-b-PClCL25(b)、mPEG43-b-PACL25(c)、alkyne-PO-SS-PNBM50-Br(d)、mPEG43-b-P(PO-SS-NBM50)CL25(e)的红外谱图。图3是芘在不同浓度实施例1制备的聚合物胶束中的荧光谱图(激发波长为340nm)。图4是图3中芘的I3/I1和实施例1聚合物胶束浓度对数(logC)的分析谱图。图5是芘在不同浓度实施例2制备的聚合物胶束中的荧光谱图(激发波长为340nm)。图6是图5中芘的I3/I1和实施例2聚合物胶束浓度对数(logC)的分析谱图。图7是实施例1制备的聚合物胶束在365nmUV光照不同时间下聚合物胶束的紫外可见光谱图。图8是实施例1制备的聚合物胶束在无刺激下的粒径分布直方图。图9是实施例1制备的聚合物胶束在365nmUV光照后的粒径分布直方图本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束，其特征在于所述聚合物的结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束，其特征在于所述聚合物的结构式如下所示：



式中x为30～100的整数，y为25～60的整数，z为20～80的整数。


2.一种权利要求1所述的三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束的制备方法，其特征在于它由下述步骤组成：
(1)将双(2-羟基乙基)二硫醚与2-溴异丁酰溴反应合成2-羟乙基-2’-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物；将2-羟乙基-2’-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物、三乙胺溶于二氯甲烷，然后在0℃下滴加丁炔基氧基草酰氯，滴加完后在剧烈搅拌下进行酰化反应，得到式I所示的2-丁炔基氧基草酸酯-2′-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物；



(2)以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在惰性气体保护下，将甲基丙烯酸邻硝基苄酯在2-丁炔基氧基草酸酯-2′-(溴异丁酰基)-乙基二硫化物的引发下进行原子转移自由基聚合反应，得到式II所示聚合物；



(3)以甲氧基聚乙二醇为引发剂、辛酸亚锡为催化剂、2-氯-ε-已内酯为单体，通过开环聚合反应合成式III所示双亲性聚合物；



(4)将式III所示双亲性聚合物、叠氮化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在剧烈搅拌下进行叠氮化反应，得到式IV所示聚合物；



(5)以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在惰性气体保护下，将式III所示双亲性聚合物和式IV所示聚合物进行点击化学反应，得到式V所示双亲嵌段聚合物；



(6)将式V所示双亲嵌段聚合物溶于四氢呋喃中，利用透析法制备成胶束，得到三重刺激响应性可降解纳米聚合物胶束。


3.根据权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：苑媛，陶凌，程何祥，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61