一种制备1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法技术

1,2‑氮氧杂环丁烷化合物是一类含有氮、氧两类重要杂原子的四元杂化环化合物。该类小环结构化合物的环张力较高，具有独特的反应活性，可用于高效合成含氮、氧结构片段单元的化合物，因而使其在药物合成中具有极高的应用价值。本发明专利技术使用常用、便宜易得的手性环氧乙烷化合物为起始原料，与Boc保护的羟胺在碱性条件下开环得到手性羟胺化合物；随后进行保护基转换得到对硝基苯磺酰胺保护的手性羟胺化合物；最后进行Mitsunobu环化反应，实现结构多样的手性1,2‑氮氧杂环丁烷化合物A的三步合成。本发明专利技术的反应条件温和，工艺简单，无需无水无氧等严格控制，对生产设备要求低，反应路线适用底物范围广、产率高，可用于大规模制备目标产物，具有较高的工业应用价值。

Asymmetric synthesis of 1,2-azacyclobutane

【技术实现步骤摘要】
一种制备1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法
本专利技术属于有机合成方法学领域，具体涉及手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法。
技术介绍
氮、氧是药物分子中最为常见的元素，含有氮、氧杂原子的结构单元通常是药物设计的核心药效团，也是新药筛选和发现的源头。正因如此，如何在药物活性分子中高效快速地引入氮氧杂原子一直是药物研发中的重要技术问题。1,2-氮氧杂环丁烷化合物是一类含有氮、氧两类重要杂原子的四元杂化环化合物。该类小环结构化合物的环张力较高，具有独特的反应活性，可用于高效合成含氮、氧结构片段单元的化合物，因而使其在药物合成中具有极高的应用价值。目前，1,2-氮氧杂环丁烷化合物的合成方法较少，特别是手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法仅有几例报道。如方程式所示，现有的方法包括有Florio等人报道的芳基环氧乙烷锂试剂、二氢噁唑啉锂试剂与芳基硝酮化合物的加成反应(J.Org.Chem.2003,68,10187；Org.Lett.2006,8,3923)。该方法的严重不足之处在于使用了特定的昂贵手性锂试剂，并且反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法，合成路线如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法，合成路线如下所示：



其中R1，R2，R3，R4为氢，甲基、乙基、丙基、苄基等烷基取代基，苯基、呋喃等芳基取代基；Ns为对硝基苯磺酰胺保护基。


2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第一步：手性环氧化合物的开环反应。将手性环氧化合物1与Boc保护的羟胺2分别加入反应器中，加入有机溶剂溶解。室温下，将碱加入到反应器中，然后在室温～100℃下，反应6～48小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出手性羟胺化合物3。


3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述第一步技术操作中，所用碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢化钠、氢化钾、二异丙基胺基锂、二异丙基胺基钠、二异丙基胺基钾、六甲基硅胺烷锂、六甲基硅胺烷钠、六甲基硅胺烷钾等，其中碳酸钾为最优碱。


4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述第一步技术操作中，所用有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯、甲苯、吡啶等，其中乙醇为最优溶剂。


5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第二步：保护基的转换反应。将手性羟胺化合物3加入反应器中，随后加入酸，在0℃～室温下反应1～24小时后，除去溶剂。残余物溶于有机溶剂中，室温下依次再加入对二甲氨基吡啶和对硝基苯磺酰氯，并在室温下搅拌...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡琳，杨靖罡，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50