丙炔胺类衍生物在制药中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类丙炔胺类衍生物在制药中的应用。申请人的试验表明，该类衍生物能选择性的抑制MAO‑B且活性显著，可用于制备MAO‑B抑制剂以及预防和/或治疗AD病等相关神经退行性疾病的药物。其中所述的丙炔胺类衍生物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

Application of propargylamine derivatives in pharmacy

【技术实现步骤摘要】
丙炔胺类衍生物在制药中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及丙炔胺类衍生物在制药中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)又称老年痴呆，是一种临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性衰退并伴有各种神经精神症状和行为障碍的神经退行性疾病。目前治疗AD的药物有限，开发新型有效的AD治疗药物具有重要的意义。单胺氧化酶(Monoamineoxidase,MAO)是一种位于线粒体外膜的黄素蛋白酶。它能催化氧化生物体内的各种胺类物质最终生成相应的醛和过氧化氢。根据对底物和抑制剂的敏感性，单胺氧化酶分为A和B两种亚型。已有的研究发现，MAO-B在AD患者大脑中显著增加，增高的MAO-B水平，增加了对脑内胺类神经递质的催化，生成大量过氧化氢，从而诱导氧化应激(Oxidativestress,OS)导致一系列AD相关病理事件的发生。除此之外，MAO-B还可以通过多种途径影响AD的病理过程：(1)MAO-B直接调控γ-分泌酶和β-分泌酶的生成进而促进淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursorprotein,APP)的分解生成Aβ；(2)激活的MAO-B可以破坏胆碱能神经元造成胆碱能神经系统紊乱；(3)MAO-B能促进tau蛋白的异常磷酸化，促进神经元纤维缠结的形成(NFTs)；(4)MAO-B水解过量的胺类神经递质导致脑内其它神经递质的再分布。临床上，一些MAO-B选择性抑制剂的应用在一定程度上能缓解AD患者的认知症状。如司来吉兰(Selegiline)可以提高中重度AD患者的认知能力，拉扎贝胺(Lazabemide)则在II期临床试验中对比安慰剂组可以降低20-40％的认知下降。因此，开发新型有效的选择性MAO-B抑制剂成为AD治疗的有效途径。但目前尚未发现有丙炔胺类衍生物及其合成方法以及将其应用于治疗AD方面的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的丙炔胺类衍生物在制药中的应用。本专利技术涉及丙炔胺类衍生物在制药中的多种应用，其中所述的丙炔胺类衍生物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：n＝1～10；R表示下述式(A)～(E)所示结构中的任意一种：上述式(A)～(E)所示结构中，R1表示任意位置取代的H、F、Cl、Br、OH、OCH3、NO2、CH3、CF3、COCH3、COOCH3或CH2OH，或者是C2～C5直连或支链烷烃；X表示O、N、S或C。为方便描述，在本申请说明书的以下内容中出现的“丙炔胺类衍生物”可以理解为上述对R、R1和n进行限定的式(I)所示结构的化合物的简称。本专利技术的第一个目的在于提供丙炔胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备单胺氧化酶B抑制剂中的应用。本专利技术的第二个目的在于提供丙炔胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的药物中的应用。本专利技术的第三个目的在于提供丙炔胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备改善阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的保健品中的应用。本专利技术的第四个目的在于提供一种单胺氧化酶B抑制剂，它含有治疗上有效剂量的丙炔胺类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。本专利技术的第五个目的在于提供一种治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的药物，它含有治疗上有效剂量的丙炔胺类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。本专利技术的第六个目的在于提供一种改善阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的保健品，它含有丙炔胺类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。上述提及的单胺氧化酶B抑制剂、治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的药物或保健品的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，具体可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂等常规剂型。本专利技术中涉及的丙炔胺类衍生物优选为包括下述式I-1～I-20所示结构中的至少一种化合物：本专利技术中涉及的丙炔胺类衍生物的药学上可接受的盐，具体可以是上述式(I)所示结构化合物的盐酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐、马来酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐、苯甲酸盐或对甲苯磺酸盐等。式(I)所示化合物药学上可接受的盐具有与式(I)所示化合物同样或更好的药效活性。本专利技术中涉及的丙炔胺类衍生物可以自行设计路线进行合成，优选按下述方法进行合成：1)取下述式(A)～(E)所示结构中的任意一种化合物和过量的二溴烷烃置于有机溶剂中，加入缚酸剂，于加热或不加热条件下反应，所得反应物料固液分离，收集滤液，经纯化后得到相应的中间体；上述式(A)～(E)所示结构中，R1表示任意位置取代的H、F、Cl、Br、OH、OCH3、NO2、CH3、CF3、COCH3、COOCH3或CH2OH，或者是C1～C5直连或支链烷烃；X表示O、N、S或C；所述的二溴烷烃为Br(CH2)nBr，n＝1～10；2)取中间体和N-甲基炔丙基胺置于有机溶剂中，加入缚酸剂，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标化合物粗品。上述合成方法的步骤1)和2)中，所述的有机溶剂具体可以是选自丙酮、DMF、乙腈、四氢呋喃和二甲亚砜中的一种或两种以上的组合；所述有机溶剂的用量可以根据需要进行确定，通常情况下，以1mmol的式(A)～(E)所示结构中的一种化合物或中间体为基准计算，有机溶剂的用量一般为2-10mL。所述的缚酸剂为现有技术中的常规选择，具体可以是选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶和三乙胺中的一种或两种以上的组合；缚酸剂的加入量为使得体系在碱性条件下反应，优选控制体系的pH＝8-12。上述合成方法的步骤1)和2)中，当反应在不加热的条件下进行时，所得产物的产率较低，因此，优选反应在加热条件下进行，进一步优选反应在50℃至有机溶剂的沸点温度范围内进行，更优选反应在60～80℃条件下进行。反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。上述合成方法的步骤1)中，所述的二溴烷烃为中n的取值优选为3～8；所述二溴烷烃的用量必须是过量的，其用量优选为式(A)～(E)所示结构中的任意一种化合物物质的量的10～30倍。该步骤1)中，收集的滤液可以采用硅胶柱层析或高效液相色谱纯化以得到相应的中间体。当收集的滤液经硅胶柱纯化时，采用由石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂作为洗脱剂，其中石油醚可以用环己烷、正己烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷或异辛烷代替，乙酸乙酯可以用丙酮、氯仿、二氧六环、四氢呋喃或二氯甲烷代替。在混合溶剂的组成中，石油醚(环己烷等)和乙酸乙酯(丙酮等)的体积比优选为5～30：1，更优选为5～20：1，最优选为10：1。上述合成方法的步骤2)中，中间体和N-甲基炔丙基胺的摩尔比为化学计量比，在实际的操作过程中，N-甲基炔丙基胺可稍微过量。由上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备单胺氧化酶B抑制剂中的应用；/n

【技术特征摘要】
1.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备单胺氧化酶B抑制剂中的应用；



其中：
n＝1～10；
R表示下述式(A)～(E)所示结构中的任意一种：



上述式(A)～(E)所示结构中，R1表示任意位置取代的H、F、Cl、Br、OH、OCH3、NO2、CH3、CF3、COCH3、COOCH3或CH2OH，或者是C2～C5直连或支链烷烃；X表示O、N、S或C。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的式(I)所示结构的化合物包括下述式I-1～I-20所示结构中的至少一种化合物：








3.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的药物或者是在制备改善阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的保健品中的应用；



其中：
n＝1～10；
R表示下述式(A)～(E)所示结构中的任意一种：



上述式(A)～(E)所示结构中，R1表示任意位置取代的H、F、Cl、Br、OH、OCH3、NO2、CH3、CF3、COCH3、COOCH3或CH2OH，或者是C2～C5直连或支链烷烃；X表示O、N、S或C。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的式(I)所示结构的化合物包括下述式I-1～I-20所示结构中的至少一种化合物：








5.一种单胺氧化酶B抑制剂，其特征在于：它含有治疗上有效剂量的下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料；



其中：
n＝1～10；
R表示下述式(A)～(E)所...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢赛赛，刘婧，唐卫中，蒋能，张志鹏，汤春丽，
申请(专利权)人：江西中医药大学，
类型：发明
国别省市：江西;36