【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】谷氨酰胺酶抑制剂疗法本申请要求于2017年10月18日提交的美国临时申请号62/573,906的优先权权益，其披露内容通过引用以其全部内容结合在此(就像在此所写)。代谢失调是癌症的标志，因为肿瘤表现出对营养物和大分子的增加的需求，以促进其快速增殖。谷氨酰胺(Gln)是循环中最丰富的氨基酸，在向癌细胞提供支持增殖和存活所需的生物合成中间体方面起重要作用。具体地，肿瘤细胞利用谷氨酰胺分解或谷氨酰胺到谷氨酸的酶促转化作为用于氨基酸和核苷酸合成的营养物源，以及通过TCA循环来推动ATP和NADPH合成的碳骨架。除了能够使细胞生长和复制外，谷氨酰胺代谢在多种代谢事件中也起着至关重要的作用，以产生能量并维持细胞氧化还原平衡。谷氨酰胺分解产物可用于维持细胞氧化还原稳态，因为谷氨酸可转化为主要的细胞内抗氧化剂谷胱甘肽。癌细胞需要恒定的生物质和大分子来源来支持细胞分裂，并需要还原剂来维持氧化还原稳态。尽管许多这些组成部分是通过有氧糖酵解提供的，但许多癌细胞已发展出对谷氨酰胺代谢的依赖性，以促进生长和存活。谷氨酰胺代谢，即谷氨酰胺分解受线粒体谷氨酰胺酶(...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述受试者的癌细胞表达低水平的天冬酰胺合成酶(ASNS)，通过免疫组织化学染色的组织病理学分数(H分数)以小于或等于100所定义，所述方法包括向所述受试者施用谷胱甘肽降低剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171018 US 62/573,9061.一种治疗受试者的癌症的方法，所述受试者的癌细胞表达低水平的天冬酰胺合成酶(ASNS)，通过免疫组织化学染色的组织病理学分数(H分数)以小于或等于100所定义，所述方法包括向所述受试者施用谷胱甘肽降低剂。
2.一种治疗患有需要治疗的癌症或肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定所述受试者的所述癌症或肿瘤中ASNS的浓度或表达；和
(b)如果通过免疫组织化学染色将ASNS的水平定量为H分数小于或等于100，则向所述受试者施用谷胱甘肽降低剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述肿瘤是癌性的。
4.一种治疗受试者的亚群中的癌症的方法，所述受试者的特征在于通过免疫组织化学染色将所述亚群中的所述受试者的ASNS水平定量为H分数小于或等于100，所述方法包括向所述受试者施用谷胱甘肽降低剂。
5.如权利要求1、3或4中任一项所述的方法，其中所述谷胱甘肽降低剂是谷氨酰胺酶(GLS)抑制剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述GLS抑制剂对谷氨酰胺酶1(GLS-1)具有选择性。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、骨髓癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃系统癌、头颈癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、肌肉癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、甲状腺癌或其变异体。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、皮肤癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、头颈癌或淋巴瘤。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述卵巢癌是高分级浆液性卵巢癌(HGSOC)。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述卵巢癌是不可切除或复发性HGSOC。
12.如权利要求9所述的方法，所述方法进一步包括施用另一种药学活性化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述另一种药学活性化合物选自卡铂、顺铂、紫杉醇和多西他赛。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述另一种药学活性化合物选自卡铂和顺铂。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述另一种药学活性化合物选自紫杉醇和多西他赛。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述另一种药学活性化合物是紫杉醇。
17.如权利要求6所述的方法，其中所述GLS-1抑制剂与来自两种单体的Leu321、Phe322、Leu323和Tyr394附近存在的结合口袋中的GLS-1二聚体的溶剂暴露区域上的变构口袋结合。
18.如权利要求6所述的方法，其中该GLS-1抑制剂具有式I：
或其盐，其中：
n选自3、4、和5；
每个Rx和Ry独立地选自烷基、氰基、H和卤素，其中两个Rx基团与它们所附接的原子一起任选地形成环烷基环；
A1和A2独立地选自C-H、C-F和N；
R1和R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、C(R3)2C(O)R3、C(R3)2C(O)N(R3)2、C(R3)2N(R3)2、C(R3)2NR3C(O)R3、C(R3)2NR3C(O)OR3、C(R3)2NR3C(O)N(R3)2、C(R3)2NR3S(O)R3、C(R3)2NR3S(O)2R3、N(R3)2、NR3C(O)R3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)N(R3)2、NR3S(O)R3、NR3S(O)2R3、C(O)N(R3)2、S(O)N(R3)2、S(O)2N(R3)2、C(O)R3、SR3、S(O)R3和S(O)2R3，其中每个R1和R4可以任选地被0至3个Rz基团取代；
R2选自烷基、杂环烷基、氰基、环烷基、H、卤代和卤代烷基，其中R1和R2与它们所附接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其可以任选地被0至3个Rz基团取代；
每个R3独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基和羟基，其中每个R3可以任选地被0至3个Rz基团取代，其中两个R3基团与它们所附接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其可以任选地被0至3个Rz基团取代；
每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基卤代烷基、环烷基氧基、H、卤代、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷基氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷基氧基、卤代环烷基氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷基氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷基氧基、卤代杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷基氧基、羟基、氧代、N(R6)2、NR6C(O)C(R6)3、NR6C(O)OC(R6)3、NR6C(O)N(R6)2、NR6S(O)C(R6)3、NR6S(O)2C(R6)3、C(O)N(R6)2、S(O)N(R6)2、S(O)2N(R6)2、C(O)C(R6)3、SC(R6)3、S(O)C(R6)3和S(O)2C(R6)3；
每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基和羟基，其中两个R6基团与它们所附接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其可以任选地被0至3个Rx基团取代；并且
Z是可以任选地被取代的杂芳基。
19.如权利要求6所述的方法，其中该GLS-1抑制剂具有式II：
或其盐，其中：
n选自3、4、和5；
每个Rx和Ry独立地选自烷基、氰基、H和卤素，其中两个Rx基团与它们所附接的原子一起任选地形成环烷基环；
A1和A2独立地选自N和CH；
A3选自N和CR2；
R1选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、C(O)N(R3)2和C(O)C(R3)3，其中R1可以任选地被0至3个Rz基团取代；
R2选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、C(O)N(R3)2、C(O)C(R3)3、C(O)OH、C(O)OC(R3)3，其中R1和R2与它们所附接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其可以任选地被0至3个Rz基团取代；
每个R3独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基和羟基，其中每个R3可以任选地被0至3个Rz基团取代，其中两个R3基团与它们所附接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其可以任选地被0至3个Rz基团取代；
R4选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、N(R3)2、NR3C(O)C(R3)3、NR3C(O)OC(R3)3、NR3C(O)N(R3)2、NR3S(O)C(R3)3、NR3S(O)2C(R3)3、C(O)N(R3)2、S(O)N(R3)2、S(O)2N(R3)2、C(O)C(R3)3、SC(R3)3、S(O)C(R3)3和S(O)2C(R3)3，其中R4可以任选地被0至3个Rz基团取代；
每个Rz基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·赫弗南，J·科瓦奇，N·斯彭斯，C·A·里斯托，
申请(专利权)人：德州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。