一种制备曲氟尿苷的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备曲氟尿苷的方法。它包括如下步骤：将羟基全保护的核糖卤代后与5‑三氟甲基尿嘧啶缩合，经脱保护后生成中间体5‑三氟甲基尿苷，再经脱水、卤代和还原反应，即得到的曲氟尿苷。本发明专利技术使用全保护的核糖作为原料，显著地降低了原料成本，并且，2‑位酰基保护的核糖在进行缩合反应的过程中由于邻基参与的效应，显著提高了缩合反应的β‑立体选择性；使用5‑三氟甲基尿嘧啶作为原料，避免了使用高毒的三氟甲基化试剂，对环境友好；从式Ⅵ所示化合物开始使用连续操作，无需对中间体进行分离和纯化，能够直接生成最后的产品，极大地方便了生产操作，提高生产效率并降低人力成本。

A method for the preparation of traflouridine

【技术实现步骤摘要】
一种制备曲氟尿苷的方法
本专利技术涉及一种制备曲氟尿苷的方法，属于药物制备

技术介绍
曲氟尿苷，又名三氟尿苷、三氟甲苷、三氟胸苷、三氟甲尿苷、三氟哩啶、三氟胸腺嘧啶核苷或5-三氟甲基-2-脱氧尿苷等，分子式为C10H11F3N2O5，是一类用于预防和治疗病毒感染的抗病毒药，对单纯疱疹病毒有抑制作用，其作用与碘苷相似。抗病毒机理可能是抑制某些DNA酶活性或被胸苷激酶磷酸化为单磷酸、二磷酸和三磷酸化物，单磷酸化物能嵌入病毒DNA，从而干扰DNA的合成和病毒复制。现有医学研究表明，以曲氟尿苷为主要活性成分的药物还能够作为一种抗癌的核苷类药物，主要用于结直肠癌的治疗，特别是结肠癌患者的早期治疗上，曲氟尿苷能够直接和癌症的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用机理与氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康都不同，二期临床试验表明含有曲氟尿苷活性成分的药物对于以上三种药物都不能有效治疗的结肠癌患者有着不同的疗效。其化学结构如下式Ⅰ所示：目前制备曲氟尿苷主要有以下两类方法：第一类方法主要以2’-脱氧尿苷为原料，经羟基保护后，使用三氟乙酸、三氟碘甲烷或者三氟甲基亚磺酸钠作为三氟甲基化试剂进行三氟甲基化生成羟基保护的曲氟尿苷，然后进行脱保护反应得到曲氟尿苷；本类方法还包括使用尿苷作为原料进行3’-位和5’-羟基保护和2’-为卤代之后，还原脱卤素后得到羟基保护的2’-脱氧尿苷再进行三氟甲基化。这一类方法所使用的三氟甲基化试剂毒性大、成本较高，收率介于21％至约70％之间。第二类方法以5-三氟甲基尿嘧啶和2-脱氧-D-核糖为原料，首先将5-三氟甲基尿嘧啶进行硅基保护，再将2-脱氧-D-核糖经甲基化、对氯苯甲酰基化和氯代后与硅基保护的5-三氟甲基尿嘧啶进行缩合，最后脱去保护基得到曲氟尿苷，该方法虽然避免了高毒性三氟甲基化试剂的使用，但合成路线较长，在缩合反应的过程中，立体选择性不够好导致分离困难，并且需要加入氟化铜等路易斯酸对立体选择性进行诱导，导致后处理操作困难和环境污染。综上所述，本领域仍需寻求一种安全、绿色且操作简单的制备曲氟尿苷的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备曲氟尿苷的方法，本专利技术方法安全、绿色且操作简单。为实现上述目的，本专利技术采用以下的步骤制备曲氟尿苷：将羟基全保护的核糖卤代后与5-三氟甲基尿嘧啶缩合，经脱保护后生成中间体5-三氟甲基尿苷，再经脱水、卤代和还原反应制备曲氟尿苷，具体按照下述方法制备。本专利技术提供的一种制备曲氟尿苷的方法，包括如下步骤：1)如式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖发生卤代反应，生成如式Ⅲ所示的化合物；2)如式Ⅲ所示的化合物与如式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶进行缩合反应，生成如式Ⅴ所示的化合物；3)如式Ⅴ所示的化合物进行脱保护基反应脱掉酰基，生成如式Ⅵ所示的化合物；4)如式Ⅵ所示的化合物依次经脱水、第二次卤代反应分别得到如式Ⅶ、式Ⅷ的化合物，然后如式Ⅷ的化合物进行还原反应，即得到如式Ⅰ所示的曲氟尿苷；式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅴ中，R为C2～C18直链或支链的烷基酰基，含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基，C1～C18直链或支链的烃基、C1～C18直链或支链的烃氧基，C1～C18直链或支链的烃基酰基，C1～C18直链或支链的全氟烃基，硝基，氰基，氨基；式Ⅲ、式Ⅷ中，X为卤素。上述的方法中，所述含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基中取代基为卤素。上述的方法中，步骤1)中，所述卤代反应在酰卤和醇的作用下进行；所述卤代反应的条件如下：温度可为-20～5℃，具体可为0℃、0～5℃、-20～0℃、-10～1℃或-15～5℃，时间可为1～4h，具体可为2h、1～2h、2～4h或1.5～3.5h。上述的方法中，所述酰卤为含2～8个碳原子的直链或支链的酰氯或酰溴，具体可为乙酰氯；所述醇为含1～8个碳原子的直链或支链的脂肪醇，具体可为乙醇；式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖与酰卤的摩尔比可为1：1～3，具体可为1：2、1：1～2、1：2～3或1：1.5～2.5。上述的方法中，所述式Ⅲ所示的化合物与所述式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶的摩尔比可为0.8～1.2:1，优选0.9～1.1:1，更优选1:1；所述缩合反应的条件如下：温度可为20～70℃，优选35～55℃，更优选45℃，时间可为0.5～8h，优选2～4h，更优选3h，溶剂为极性非质子溶剂，具体可为1,2-二氯乙烷或者乙腈。上述的方法中，所述脱保护基反应在乙酰氯和甲醇存在的条件下进行；所述脱保护基反应的条件如下：温度可为-20～20℃，时间可为4～16h；优选，温度可为-10～10℃，反应时间可为8～12h；更优选，反应温度可为0℃，反应时间可为10h；式Ⅴ所示的化合物与乙酰氯的摩尔比可为1：1.5～3.5，具体可为1：2.5、1：1.5～2.5、1：2.5～3.5或1：2～3。上述的方法中，所述脱水反应在脱水剂和无机碱存在的条件下进行；所述第二次卤代反应加入卤代试剂进行；所述还原反应加氢和金属催化剂进行；步骤4)中反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醇或四氢呋喃。上述的方法中，所述脱水反应的条件如下：温度可为90～160℃，时间可为2～12h；优选，所述脱水反应的温度可为110～130℃，脱水时间可为5～9h；更优选，温度可为120℃，脱水时间可为8h。所述第二次卤代反应的条件如下：温度为25～85℃，时间为6～12h；优选，所述第二次卤代反应的温度为45～65℃，卤代时间为8～12h；更优选，温度为55℃，卤代时间为10h；所述还原反应的条件如下：pH值为6～9，温度为0～30℃，氢气压力为0.1～1Mpa，时间可为8～16h；优选，所述还原反应的pH值为6.5～8.5，还原温度为10～20℃，氢气压力为0.3～0.8Mpa，时间可为10～14h；更优选，pH值为7～8，还原温度为15℃，氢气压力为0.6Mpa，时间可为12h。上述的方法中，所述脱水剂为碳酸二脂肪酯，所述碳酸二脂肪酯中脂肪链为含1～8个碳原子的直链或支链，具体可为碳酸二甲酯；所述无机碱为碱金属的氢氧化物或碳酸氢盐，其中所述碱金属为锂、钠或钾；所述无机碱具体可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述卤代试剂为卤化氢，具体可为卤代试剂为氯化氢或溴化氢；所述金属催化剂为镍、钯或锌；优选为镍或钯；更优选为钯。步骤4)中式Ⅵ所示的化合物与所述脱水剂和所述无机碱的摩尔比可为1：1～3：0.02～0.2，具体可为1：2：0.05、1：1～2：0.02～0.05、1：2～3：0.05～0.2或1：1.5～2.5：0.05～0.1。本专利技术中，所述卤代试剂、所述金属催化剂的使用量为本领域人员公知的用量。本专利技术具有以下优点：第一，使用全保护的核糖作为原料，显著地降低了原料成本，并且，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备曲氟尿苷的方法，包括如下步骤：/n1)如式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖发生卤代反应，生成如式Ⅲ所示的化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种制备曲氟尿苷的方法，包括如下步骤：
1)如式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖发生卤代反应，生成如式Ⅲ所示的化合物；



2)如式Ⅲ所示的化合物与如式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶进行缩合反应，生成如式Ⅴ所示的化合物；



3)如式Ⅴ所示的化合物进行脱保护基反应脱掉酰基，生成如式Ⅵ所示的化合物；
4)如式Ⅵ所示的化合物依次经脱水、第二次卤代反应分别得到如式Ⅶ、式Ⅷ的化合物，然后如式Ⅷ的化合物进行还原反应，即得到如式Ⅰ所示的曲氟尿苷；



式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅴ中，R为C2～C18直链或支链的烷基酰基，含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基，C1～C18直链或支链的烃基、C1～C18直链或支链的烃氧基，C1～C18直链或支链的烃基酰基，C1～C18直链或支链的全氟烃基，硝基，氰基，氨基；
式Ⅲ、式Ⅷ中，X为卤素。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基中取代基为卤素。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述卤代反应在酰卤和醇的作用下进行；
所述卤代反应的条件如下：温度为-20～5℃，时间为1～4h。
式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖与酰卤和醇的摩尔比为1：1～3。


4.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述酰卤为含2～8个碳原子的直链或支链的酰氯或酰溴；所述醇为含1～8个碳原子的直链或支链的脂肪醇；
式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖与酰卤的摩尔比为1：1～3。


5.根据权利要求1-4中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：周观燊，李亚周，陈振昌，张红娟，
申请(专利权)人：福建瑞博奥科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35