一种制备曲氟尿苷的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备曲氟尿苷的方法。它包括如下步骤：将羟基全保护的核糖卤代后与5‑三氟甲基尿嘧啶缩合，经脱保护后生成中间体5‑三氟甲基尿苷，再经脱水、卤代和还原反应，即得到的曲氟尿苷。本发明专利技术使用全保护的核糖作为原料，显著地降低了原料成本，并且，2‑位酰基保护的核糖在进行缩合反应的过程中由于邻基参与的效应，显著提高了缩合反应的β‑立体选择性；使用5‑三氟甲基尿嘧啶作为原料，避免了使用高毒的三氟甲基化试剂，对环境友好；从式Ⅵ所示化合物开始使用连续操作，无需对中间体进行分离和纯化，能够直接生成最后的产品，极大地方便了生产操作，提高生产效率并降低人力成本。

A method for the preparation of traflouridine

【技术实现步骤摘要】
一种制备曲氟尿苷的方法
本专利技术涉及一种制备曲氟尿苷的方法，属于药物制备

技术介绍
曲氟尿苷，又名三氟尿苷、三氟甲苷、三氟胸苷、三氟甲尿苷、三氟哩啶、三氟胸腺嘧啶核苷或5-三氟甲基-2-脱氧尿苷等，分子式为C10H11F3N2O5，是一类用于预防和治疗病毒感染的抗病毒药，对单纯疱疹病毒有抑制作用，其作用与碘苷相似。抗病毒机理可能是抑制某些DNA酶活性或被胸苷激酶磷酸化为单磷酸、二磷酸和三磷酸化物，单磷酸化物能嵌入病毒DNA，从而干扰DNA的合成和病毒复制。现有医学研究表明，以曲氟尿苷为主要活性成分的药物还能够作为一种抗癌的核苷类药物，主要用于结直肠癌的治疗，特别是结肠癌患者的早期治疗上，曲氟尿苷能够直接和癌症的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用机理与氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康都不同，二期临床试验表明含有曲氟尿苷活性成分的药物对于以上三种药物都不能有效治疗的结肠癌患者有着不同的疗效。其化学结构如下式Ⅰ所示：目前制备曲氟尿苷主要有以下两类方法：第一类方法主要以2’-脱氧尿苷为原料，经羟基保护后，使本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备曲氟尿苷的方法，包括如下步骤：/n1)如式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖发生卤代反应，生成如式Ⅲ所示的化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种制备曲氟尿苷的方法，包括如下步骤：
1)如式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖发生卤代反应，生成如式Ⅲ所示的化合物；



2)如式Ⅲ所示的化合物与如式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶进行缩合反应，生成如式Ⅴ所示的化合物；



3)如式Ⅴ所示的化合物进行脱保护基反应脱掉酰基，生成如式Ⅵ所示的化合物；
4)如式Ⅵ所示的化合物依次经脱水、第二次卤代反应分别得到如式Ⅶ、式Ⅷ的化合物，然后如式Ⅷ的化合物进行还原反应，即得到如式Ⅰ所示的曲氟尿苷；



式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅴ中，R为C2～C18直链或支链的烷基酰基，含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基，C1～C18直链或支链的烃基、C1～C18直链或支链的烃氧基，C1～C18直链或支链的烃基酰基，C1～C18直链或支链的全氟烃基，硝基，氰基，氨基；
式Ⅲ、式Ⅷ中，X为卤素。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基中取代基为卤素。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述卤代反应在酰卤和醇的作用下进行；
所述卤代反应的条件如下：温度为-20～5℃，时间为1～4h。
式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖与酰卤和醇的摩尔比为1：1～3。


4.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述酰卤为含2～8个碳原子的直链或支链的酰氯或酰溴；所述醇为含1～8个碳原子的直链或支链的脂肪醇；
式Ⅱ所示的全酰基保护的核糖与酰卤的摩尔比为1：1～3。


5.根据权利要求1-4中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：周观燊，李亚周，陈振昌，张红娟，
申请(专利权)人：福建瑞博奥科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35