USP2和HSP90抑制剂联合使用抑制ErbB2阳性乳腺癌生长的应用制造技术

本发明专利技术涉及USP2和HSP90抑制剂联合使用抑制ErbB2阳性乳腺癌生长的应用。具体地，本发明专利技术公开了一种用于预防或治疗ErbB2阳性乳腺癌或抑制ErbB2阳性乳腺癌细胞增殖的药物组合物，其包含：(1)作为活性成分的USP2抑制剂与HSP90抑制剂；和(2)药学上可接受的载体。本发明专利技术还公开了USP2抑制剂与HSP90抑制剂在制备用于预防或治疗ErbB2阳性乳腺癌或抑制ErbB2阳性乳腺癌细胞增殖的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
USP2和HSP90抑制剂联合使用抑制ErbB2阳性乳腺癌生长的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种USP2和HSP90抑制剂联合使用作为治疗ErbB2阳性乳腺癌的药物的新应用。
技术介绍
乳腺癌是一种发生在乳腺上皮组织的具有高发病率和高死亡率的恶性肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，已成为当前社会的重大公共卫生问题。根据酪氨酸激酶受体ErbB2(Her2)、雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)的表达差异，乳腺癌通常被分为ErbB2阳性、ER阳性和三阴性乳腺癌。其中ErbB2阳性乳腺癌占20-30％，并且普遍预后相对较差(1)。ErbB2的过度表达能够促进其二聚体的形成和激酶功能的活化，过度激活下游一系列与细胞周期和增殖相关的信号通路，促进肿瘤的发生发展。ErbB2是乳腺癌治疗的重要靶点(2)。鉴于ErbB2高表达的乳腺癌分型常表现出不良预后，目前靶向ErbB2的治疗药物在一定程度上能够改善患者的不良预后。在乳腺癌临床治疗中，针对ErbB2过表达的靶向药物已经有多种获得美国食品与药品监督管理局(FDA)的批准。靶向ErbB2的治疗药物分为单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂和HSP90抑制剂三类(3,4)。抗体包括单克隆曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及抗体化疗偶联药物T-DM1，其中赫赛汀是单克隆抗体药物的典型代表。酪氨酸激酶抑制剂主要包括拉帕替尼和来那替尼等，该类药物通过抑制ErbB2及其下游信号通路从而抑制细胞增殖以达到治疗乳腺癌的目的。但是，乳腺癌中的ErbB2存在一些原发性或继发性突变，包括T733I、K753E、L755S等，从而表现出对ErbB2靶向药产生耐药性。ErbB2突变会导致细胞耐药性的产生从而大大减弱治疗效果，ErbB2耐药性突变使肿瘤再度扩增和转移，导致乳腺癌患者死亡(5-7)。针对这一问题，一个新的靶向ErbB2的治疗思路是通过药物促进其降解来减少肿瘤中ErbB2的蛋白表达来达到治疗效果，这样可以同时抑制野生型和突变型ErbB2从而提高临床治疗效果。据此，靶向治疗思路的多种小分子抑制剂的临床试验也正在逐步展开，也展示了积极的治疗效果(8)。但是，乳腺癌中ErbB2泛素化和降解的调控机制还不明确。ErbB2在细胞膜上的稳定性依赖于热休克蛋白HSP90，通过抑制HSP90可以有效诱导ErbB2泛素化和细胞内降解(9,10)。HSP90抑制剂能够促进ErbB2降解，可作为一种替代性的ErbB2靶向治疗方案。虽然有十多种HSP90抑制剂已进入临床试验，但是HSP90抑制剂的临床评价结果并不理想，目前仍没有获得FDA的正式批准，可见该领域的研究仍然在不断探索中。在重要的降解机制方面，HSP90抑制剂诱导ErbB2细胞内降解的通路还未明确，现有研究报道仅限于HSP90抑制剂引起ErbB2泛素化而促进其通过蛋白酶体或溶酶体途径降解，分子伴侣蛋白依赖的泛素连接酶E3CHIP能够增加ErbB2泛素化，促进其降解，但是调控HSP90抑制剂作用下ErbB2的去泛素化酶还未见报道(11-14)。此外，已有报道酪氨酸激酶抑制剂CI-1033与HSP90抑制剂格尔德霉素(geldanamycin)联合使用能够促进ErbB2降解，抑制肿瘤生长(13)；拉帕替尼与HSP90抑制剂FW-04-806联合使用可以促进ErbB2降解，抑制下游信号通路，从而抑制ErbB2阳性乳腺癌细胞生长(15)。但是联合用药过程中调控ErbB2泛素化和降解的机制并不明确。因此，对乳腺癌中泛素化ErbB2的具体降解通路和其动态泛素化调控的进一步研究会为靶向ErbB2的治疗提供必要的理论和实验数据，在临床进行精准医学治疗中对病例的敏感性及耐药性提供评估依据。
技术实现思路
【技术问题】本专利技术所要解决的技术问题是寻找治疗ErbB2阳性乳腺癌的新的治疗方案。【问题的解决方案】专利技术人通过研究发现，HSP90抑制剂17-AAG能够诱导ErbB2被内吞到早期内体，然后运输到溶酶体内发生降解；去泛素化酶USP2通过抑制ErbB2的内吞降解稳定ErbB2的蛋白水平并可以调控HSP90抑制剂作用下ErbB2动态泛素化。USP2抑制剂ML364能够促进ErbB2泛素化，增强HSP90抑制剂诱导的ErbB2降解，增加ErbB2阳性乳腺癌细胞对多种HSP90抑制剂的敏感性。将USP2和HSP90抑制剂联合使用，能够显著抑制ErbB2阳性乳腺癌细胞的生长。具体而言，专利技术人发现：(1)通过分别敲低内体-溶酶体途径上四个已知的去泛素化酶(AMSH、AMSHLP、USP2、USP8)，发现只有在USP2敲低的乳腺癌细胞中17-AGG诱导ErbB2降解的能力显著增强，从而证明了USP2是调控ErbB2泛素化的去泛素化酶。(2)乳腺癌细胞中过表达USP2会抑制17-AAG引起的ErbB2的内吞，这说明USP2通过抑制ErbB2的内吞降解稳定ErbB2的蛋白水平。(3)USP2抑制剂ML364能够增加ErbB2泛素化；USP2抑制剂ML364与HSP90抑制剂联合使用能够显著促进HSP90抑制剂诱导的ErbB2降解。(4)细胞水平的克隆形成实验以及小鼠体内移植瘤实验共同说明，USP2抑制剂ML364与HSP90抑制剂联合使用能够增强ErbB2阳性乳腺癌细胞对HSP90抑制剂的敏感性，从而显著抑制细胞生长。专利技术人已经根据以上意外的发现而完成了本专利技术，并提出了针对ErbB2阳性乳腺癌的新的治疗方案。具体地，本专利技术包括以下方面：1.用于预防或治疗ErbB2阳性乳腺癌或抑制ErbB2阳性乳腺癌细胞增殖的药物组合物，其包含：(1)作为活性成分的USP2抑制剂与HSP90抑制剂；和(2)药学上可接受的载体。2.根据方面1所述的药物组合物，其中所述USP2抑制剂是ML364。3.根据方面1所述的药物组合物，其中所述HSP90抑制剂是17-AAG、Ganetespib、PU-H71、格尔德霉素、FW-04-806中的一种或多种。4.根据方面1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述USP2抑制剂是ML364，且所述HSP90抑制剂是17-AAG、Ganetespib或PU-H71。5.USP2抑制剂与HSP90抑制剂在制备用于预防或治疗ErbB2阳性乳腺癌或抑制ErbB2阳性乳腺癌细胞增殖的药物中的用途。6.根据方面5所述的用途，其中所述USP2抑制剂是ML364。7.根据方面5所述的用途，其中所述HSP90抑制剂是17-AAG、Ganetespib、PU-H71、格尔德霉素、FW-04-806中的一种或多种。8.根据方面5-7中任一项所述的用途，其中所述USP2抑制剂是ML364，且所述HSP90抑制剂是17-AAG、Ganetespib或PU-H71。【专利技术的有益效果】本专利技术的有益效果如下：(1)针对ErbB2突变产生耐药性而影响ErbB2靶向药物的疗效，促进ErbB2降解作为ErbB2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于预防或治疗ErbB2阳性乳腺癌或抑制ErbB2阳性乳腺癌细胞增殖的药物组合物，其包含：(1)作为活性成分的USP2抑制剂与HSP90抑制剂；和(2)药学上可接受的载体。/n

【技术特征摘要】
1.用于预防或治疗ErbB2阳性乳腺癌或抑制ErbB2阳性乳腺癌细胞增殖的药物组合物，其包含：(1)作为活性成分的USP2抑制剂与HSP90抑制剂；和(2)药学上可接受的载体。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述USP2抑制剂是ML364。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述HSP90抑制剂是17-AAG、Ganetespib、PU-H71、格尔德霉素、FW-04-806中的一种或多种。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述USP2抑制剂是ML364，且所述HSP90抑制剂是17-AAG、Ganetes...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晗，张金瑞，刘书言，张迎秋，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21