治疗幽门螺杆菌感染的化学药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种口服治疗成人幽门螺杆菌（Hp）感染的化学药物组合物，组合物中至少包含成人常用剂量的磷霉素或其可药用盐如钠盐、钙盐、磷霉素氨丁三醇及一种氨基糖苷类药物，其中氨基糖苷类药物选自妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星和阿米卡星及该类药物常用盐如硫酸盐。

【技术实现步骤摘要】
治疗幽门螺杆菌感染的化学药物组合物
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种口服治疗幽门螺杆菌感染的化学药物组合物。。
技术介绍
幽门螺杆菌（Helicobacterpylori；Hp）是一种螺旋形革兰阴性菌，微需氧，属螺杆菌科，于至少50%的世界人口的胃黏膜内定植。Hp的流行在西欧、北美洲、大洋洲等发达地区呈较大的地域差异，感染率在25%～37%之间，呈快速下降趋势，而在非洲、南美洲及西亚等欠发达地域的感染率高达70%～87%，这与地理和基础卫生条件等因素相关（ClinicalFocus，July5，2018，Vol33，No7，P634），目前我国Hp感染率约50%（《胃肠病学》2017年第22卷第6期，P347）。慢性胃炎、胃炎相关消化不良症状和消化性溃疡的重要病因是Hp的感染，胃癌及胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤（胃MALT淋巴瘤）的主要危险因素也是HP感染，并且Hp感染与特发性血小板减少性紫癜和贫血，心血管症状，神经系统症状，内分泌及皮肤病的发生也有相关性。世界卫生组织已将幽门螺杆菌列为1类致癌物，它是胃癌的主要诱发因子，理论上所有Hp阳性者均有必要进行治疗。随着抗菌药物的长期大量使用，幽门螺杆菌对抗菌药物的耐药性已非常普遍并已出现双重乃至多重耐药现象，单一药物已对其无能为力，两种抗菌药物与一种抑酸剂联合应用的经典三联疗法也已逐渐失效，目前临床一般推荐含铋剂和质子泵抑制剂以及两种抗菌药物的四联疗法用于HP的根除治疗，甚至也有三种抗菌药物联合应用的根除疗法。我国根除Hp的抗菌药物耐药率未纳入相关权威机构的系统监测，因此其耐药率的资料主要来自各项研究报道。近年报道的Hp原发耐药率克拉霉素为20%～50%，甲硝唑为40%～70%，左氧氟沙星为20%～50%，Hp可对这些抗菌药物发生二重、三重或更多重耐药，报道的克拉霉素和甲硝唑双重耐药率＞25%。Maastricht-5共识及京都共识并中国2016年第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识均推荐铋剂四联(PPI+铋剂+2种抗菌药物)作为主要的经验治疗根除Hp方案。然而，四大类药物联用，每类药物都可有多种选择，尤其抗感染药物，国内有近十类不下百种在用，做何选择是一件很考究和困难的事情，需要结合药物的物理和化学特性及药理、药效、毒理、药代动力学、抗菌后效应、相互作用等多方面因素进行综合考量。不合理的联用不但可能起不到逾期的协同作用，反而可能导致药效的相互抵减甚至拮抗以及副作用的增加，尤其这种情况在多种药物联用时更为突出。如唑类药物及大环内酯类药物克拉霉素抑制CYP450酶，提高利福霉素类药物的血药浓度，潜在提高利福霉素类药物的毒性反应，当利福布汀与克拉霉素或唑类药物联用时，眼葡萄膜炎和肝功能异常及中性粒细胞减少的发生更常见（《中华内科杂志》2011年6月第50卷第六期P524），故应尽量避免合用或调整剂量。再如克拉霉素和左氧氟沙星都对心脏电信号有影响，若二者联用可能诱发心律失常。又如阿莫西林与四环素连用，后者与细菌的70SrRNA结合，干扰氨酰基转移核糖核酸与信使RNA结合，从而阻止蛋白的合成，而前者要发挥药理作用却需要细菌产生的青霉素结合蛋白，因此理论上四环素会降低阿莫西林的杀菌作用，似乎应不建议这两种抗生素联合应用【FuntaT，GrahamD.Y.PharmacologicAspectsofEradicationTherapyForhelicobacterPyloriInfection[J].GastroenterolClinNAm,2010(39):465-480.】,然我国第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识基于多中心的研究推荐了此方案，究竟临床收益和副作用如何，有待更多临床观察。此外，首次根除失败后再次的根除治疗无疑极大的延长了病人服用抗生素的时间，不仅于经济效益不利,更易因长期服用抗生素而引起胃肠道和肝肾等器官的严重副作用，并影响胃肠道微生物稳态，破坏自身免疫系统稳定。故而，对各类药物进行科学合理组合以追求最高的初次根治率并尽可能降低副作用及费用支出是非常必要和重要同时也很困难的事情。因为服用药物种类多且剂量大（如阿莫西林单次推荐服用量即达1000mg，如服用常见250mg规格胶囊，单此一种药物既需一次服用四粒），患者常需一次服用接近甚至超过10粒（片）药物，不光依从性差，还经常有某种药物漏服或多服、少服等误服情况，轻则影响疗效，重则产生严重副作用。综上，开发组方合理且服用简便的组合物制剂于Hp感染之治疗不光必要且意义重大，然目前全球范围内鲜见此类产品【美国FDA于2006年批准PYLERA(枸橼酸铋钾140/甲硝唑125/盐酸四环素125）上市；Talicia(奥美拉唑10mg/阿莫西林250mg/利福布汀12.5mg)预计将于2020年一季度在美上市；国内仅见极少组合包装产品（一个包装盒里装多种制剂）在售，于患者依从性改善意义有限】。
技术实现思路
本专利技术公开了一种口服治疗成人幽门螺杆菌（Hp）感染的化学药物组合物，组合物中至少包含成人常用剂量的磷霉素或其可药用盐如钠盐、钙盐、磷霉素氨丁三醇及一种氨基糖苷类药物，其中氨基糖苷类药物选自妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星和阿米卡星及该类药物常用盐如硫酸盐。组分中磷霉素及氨基糖苷类药物均不在中国最近的第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识推荐用药之中，也不在全球其他国家相关共识之中，这或与两者均口服吸收困难及氨基糖苷类药物严重的耳肾毒性并磷霉素相对较低的抗菌效能有关。然本专利技术经分析判断并验证发现，此二者联用并通过一定方法（指口崩片或含化片等特定剂型及适当增加服用次数）改行局部高浓度治疗与惯常之全身吸收性用药相比有着意料之外的安全性和有效性。就HP根除治疗中最头疼的抗菌药物耐药性问题，本组合物中磷霉素和氨基糖苷类药物均因目前临床中应用甚少而在体外实验中仍对幽门螺杆菌保持敏感。因其广为人知并令人生畏的耳毒性（易导致耳聋或听力受损），目前临床上氨基糖苷类药物主要以注射途径与其他抗菌药物配合治疗部分难治性需氧革兰阴性杆菌感染和铜绿假单胞菌感染，少数品种如链霉素与卡拉霉素也与利福霉素类药物合用于结核杆菌感染，庆大霉素也有口服制剂少量应用于肠道非侵入性感染。磷霉素虽抗菌谱较广，但抗菌效力远逊于目前较常用的β-内酰胺类抗生素（包括青霉素类及典型和非典型头孢菌素类、碳青霉烯类）及氟喹诺酮类并林可酰胺类、大环内酯类等药物，故目前少用。中国疾病预防控制中心传染病预防控制所及北京大学第三医院消化科何利华等对2013年3月至2014年1月北京地区1848份胃黏膜标本中随机选择的607株HP的体外抑菌实验表明，幽门螺杆菌对氨基糖苷类药物之代表性药物庆大霉素的耐药率不到1%（见《疾病监测》2018年4月30日第33卷第4期），有报道指庆大霉素体外对幽门螺杆菌的MIC90仅为0.08μg/ml，属高度敏感（https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/19178062）。2016年南开大学李宗葳测得磷霉素对HP的MIC值范围为0.5～8μg/mL，属中度敏感，然因其良好的安全性可以较大剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗幽门螺杆菌感染的化学药物组合物，其特征在于功效成分中含有成人常用剂量的磷霉素类药物和一种氨基糖苷类药物，其中磷霉素类药物选自磷霉素和磷霉素钠、磷霉素钙以及磷霉素氨丁三醇，氨基糖苷类药物选自妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星和阿米卡星。/n

【技术特征摘要】
1.一种治疗幽门螺杆菌感染的化学药物组合物，其特征在于功效成分中含有成人常用剂量的磷霉素类药物和一种氨基糖苷类药物，其中磷霉素类药物选自磷霉素和磷霉素钠、磷霉素钙以及磷霉素氨丁三醇，氨基糖苷类药物选自妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星和阿米卡星。


2.如权利要求1所述之组合物中尚含有一种质子泵抑制剂。


3.如权利要求1所述之组合物中尚含有一种铋剂。


4.如权利要求1所述之组合物中尚含有一种或两种选自碳酸氢钠和碳酸钠的碱化剂。


5.如权利要求1所述之组合物中氨基糖苷类抗生素为奈替米星。

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【专利技术属性】
技术研发人员：龚跃明，
申请(专利权)人：龚跃明，
类型：发明
国别省市：四川;51