大麻二酚与5-HT2B受体激动剂或安非他明的组合治疗癫痫的用途制造技术

本发明专利技术涉及大麻二酚(CBD)与5‑HT

The use of combination of cannabinol and 5-HT2B receptor agonist or amphetamine in the treatment of epilepsy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大麻二酚与5-HT2B受体激动剂或安非他明的组合治疗癫痫的用途专利
本专利技术涉及大麻二酚(cannabidiol)(CBD)与5-HT2B受体激动剂的组合的用途。这样的组合提供针对由5-HT2B受体激动剂引起的不良作用的保护。本专利技术还涉及CBD与安非他明(amphetamine)或安非他明衍生物的组合在治疗癫痫中的用途。在一种实施方案中，将CBD与安非他明衍生物和5-HT2B受体激动剂芬氟拉明(fenfluramine)组合使用以产生癫痫发作(seizure)的显著减少。优选地，使用的CBD为大麻属(cannabis)的高度纯化的提取物的形式，使得CBD以大于总提取物的98％(w/w)存在，并且表征了提取物的其他组分。特别是，大麻素四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(THC)已经被基本上去除，水平不多于0.15％(w/w)，并且CBD的丙基类似物次大麻二酚(CBDV)以上至1％的量存在。可选地，CBD可以是合成产生的CBD。在CBD与5-HT2B受体激动剂组合使用时，安非他明或安非他明衍生物可以被配制成与安非他明或安非他明衍生物单独、依次或同时施用，或可以以单一剂型提供组合。当CBD被配制成单独、依次或同时施用时，它可以作为试剂盒提供，或与说明书一起提供以按所指示的方式施用一种或更多种组分。专利技术背景全世界约有1％的群体出现癫痫(Thurman等,2011)，其中70％能够用现有可得的抗癫痫药物(AED)充分控制其症状。然而，该患者组的30％(Eadie等,2012)不能从可得的AED获得无癫痫发作，并且因此被称为患有难治性或“治疗耐受性癫痫”(TRE)。难治性或治疗耐受性癫痫在2009年被国际抗癫痫联盟(theInternationalLeagueAgainstEpilepsy)(ILAE)定义为“无法胜利通过两项被耐受的并且被适当选择和使用的AED方案(无论是作为单一疗法或组合地)以达到持续无癫痫发作的试验”(Kwan等,2009)。在生命的最初几年间发展癫痫的个体通常难以治疗，并且因此通常被称为治疗耐受性的。儿童期经历频繁癫痫发作的儿童通常留下可以引起认知、行为和运动延迟的神经损伤。儿童癫痫是儿童和年轻成人中相对常见的神经紊乱，患病率约为700/100,000。按照人口，这是患癫痫的成人的数目的两倍。当儿童或年轻成人出现癫痫发作时，通常进行调查以调查原因。儿童癫痫可以由许多不同的综合征和遗传突变引起，并且因此对这些儿童的诊断可能需要一些时间。癫痫的主要症状是反复的癫痫发作。为了确定患者患有的癫痫或癫痫综合征的类型，对患者正在经历的癫痫发作的类型进行调查。进行临床观察和脑电图(EEG)测试，并且根据下文描述的ILAE分类对癫痫发作的类型进行分类。由ILAE提出的癫痫发作类型的国际分类于1981年被采用，并且ILAE于2010年公布了一份修订提案，而该提案尚未取代1981年分类。图1采用了2010年提案的修正术语并且包括提出的将部分性(partial)的术语替换为局灶性(focal)的改变。此外，术语“单纯部分性癫痫发作”已经被术语“其中知觉/应答性未受损的局灶性癫痫发作”替换，并且术语“复杂部分性癫痫发作”已经被术语“其中知觉/意识受损的局灶性癫痫发作”替换。其中癫痫发作发生于双侧分布的网络内并且快速占据(engage)该双侧分布的网络的全身性癫痫发作可以被分为以下六种亚型：强直性-阵挛性(癫痫大发作(grandmal))癫痫发作；失神性(癫痫小发作(petitmal))癫痫发作；阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；失张力性癫痫发作(AtonicSeizures)和肌阵挛性癫痫发作。其中癫痫发作起源于局限于仅一个半球的网络内的局灶性(部分性)癫痫发作也被分成更多个亚类。此处癫痫发作根据癫痫发作的一个或更多个特征，包括先兆、运动、自主应答性和知觉/应答性来表征。当癫痫发作以局部性癫痫发作开始，并且快速演变为分布于双侧网络内时，这种癫痫发作被称为双侧惊厥性癫痫发作，双侧惊厥性癫痫发作是被提议的替代继发性全身性癫痫发作(已经从局灶性癫痫发作演变并且不再保持为局部性的全身性癫痫发作)的术语。癫痫综合征通常表现出许多不同类型的癫痫发作，并且鉴定患者患有的癫痫发作的类型是重要的，因为许多标准AED的目标是治疗给定癫痫发作类型/亚型或仅对给定癫痫发作类型/亚型有效。一种这样的儿童癫痫是Dravet综合征。Dravet综合征的发作几乎总是出现在先前健康和发育正常的婴儿出生后的第一年，伴随阵挛性癫痫发作和强直性-阵挛性癫痫发作(Dravet,2011)。症状在约五个月大时达到高峰。其他癫痫发作，诸如延长的局灶性认知障碍性癫痫发作和短暂失神性癫痫发作，发生在一岁和四岁之间。在诊断Dravet综合征时，局灶性癫痫发作和全身性癫痫发作二者被认为是强制性的，Dravet患者还可能经历非典型失神性癫痫发作、肌阵挛性失神性癫痫发作、失张力性癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态。癫痫发作进展为频繁和治疗耐受性的，意味着癫痫发作对治疗不良应答。它们还倾向于延长，持续多于5分钟。延长的癫痫发作可能导致癫痫持续状态，其是持续多于30分钟的癫痫发作或一个接一个地簇集地发生的癫痫发作。预后差，并且约14％的儿童在癫痫发作期间因为感染，或由于不确定原因突然地死亡，通常是因为持续不停的神经衰弱而死亡。患者发展智力障碍和终身持续癫痫发作。智力受损从50％患者中的严重到各自占25％病例的中度和温和智力障碍而异。目前不存在已被FDA批准的专门指示用于Dravet综合征的治疗方案。护理标准通常包括以下抗惊厥剂的组合：氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、托吡酯(topiramate)和丙戊酸。司替戊醇(Stiripentol)在欧洲被批准用于与氯巴占和丙戊酸组合治疗Dravet综合征。在美国，司替戊醇在2008年被授予用于治疗Dravet综合征的孤儿药(Orphan)称号；然而，该药物未被FDA批准。用于治疗癫痫的有效钠通道阻断剂实际上增加了具有Dravet综合征的患者中的癫痫发作频率。最常见的是苯妥英(phenytoin)、卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和卢非酰胺(rufinamide)。管理还可以包括生酮饮食，以及物理和迷走神经刺激(vagusnervestimulation)。除了抗惊厥药物之外，许多具有Dravet综合征的患者用抗精神病药物、兴奋剂(stimulants)和治疗失眠的药物进行治疗。下表中描述了按照它们的作用机制定义的常见AED：表1.窄谱AED的实例表2.广谱AED的实例表3.专门用于儿童癫痫的AED的实例5-HT2受体，也称为血清素(serotonin)受体，具有三种不同的亚型，5-HT2A受体，5-HT2B受体和5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.大麻二酚(CBD)与5-HT

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 GB 1715919.5;20180420 GB 1806481.61.大麻二酚(CBD)与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，所述组合用于在治疗癫痫中使用。


2.根据权利要求1所述的用于使用的CBD与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，其中所述组合用于预防或降低与对5-HT2B受体的激动作用相关的副作用。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的用于使用的CBD与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，其中所述5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物是以下中的一种或更多种：胍法辛；3,4-亚甲二氧基甲基安非他明(MDMA)；亚甲二氧基安非他明(MDA)；2,5-二甲氧基-4-乙氧基安非他明(MEM)；培高利特；卡麦角林；去乙芬氟拉明；芬氟拉明；氯苯那敏；阿米雷司；间氯苯基哌嗪(mCPP)；溴蜻蜓；N,N-二甲基色胺(DMT)；5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)；麦角酸二乙酰胺(LSD-25)；裸头草辛；安非他明；甲基安非他明；麻黄碱；卡西酮；芬特明；美芬丁胺；安非他酮；甲氧那明；司来吉兰；安非拉酮；n-芬氟拉明；吡咯戊酮；MDMA(摇头丸)和DOM(STP)。


4.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的CBD与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，其中所述5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物是去乙芬氟拉明或芬氟拉明。


5.根据权利要求2所述的用于使用的大麻二酚(CBD)与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，其中被预防或降低的副作用是心脏瓣膜疾病。


6.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的大麻二酚(CBD)与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，其中所述CBD为包含至少98％(w/w)CBD的大麻属(cannabis)的高度纯化的提取物的形式。


7.根据权利要求1至5所述的用于使用的大麻二酚(CBD)与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，其中所述CBD作为合成化合物存在。


8.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的大麻二酚(CBD)与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，其中所述癫痫是治疗耐受性癫痫(TRE)。


9.根据权利要求8所述的用于使用的大麻二酚(CBD)与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，其中所述治疗耐受性癫痫是以下中的一种：Dravet综合征；肌阵挛性-失神性癫痫；Lennox-Ga...

【专利技术属性】
技术研发人员：本杰明·惠利，杰弗里·盖伊，沃尔克·纳珀兹，罗伊斯顿·格雷，罗希尼·拉纳，
申请(专利权)人：吉伟研究有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB