【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】灌注生物反应器及相关使用方法
相关申请案之交互参照本专利申请案是于35U.S.C.§119之下要求2017年10月16日申请的美国临时专利申请案号62/572,918U.S之利益，其全文以引用的方式并入本文中。本公开涉及灌注生物反应器及相关使用方法。【先前技术】生物反应器可就制造生物性产物，例如蛋白之目的，用于维持细胞培养。在一馈料批式反应器中，在培养期间将一或多种营养素给料至生物反应中，而生物产物留在生物反应器直到该批次结束。灌注生物反应器应付某些与馈料批式相关的效能挑战，并在1990年后期开始普及。然而，最新技术的灌注生物反应器遭逢可用的控制策略数目有限、数据空缺和费用高之苦。例如，当在应付泵漂移和程序变异性时，灌注反应器的控制解决方案试图校正输入和输出给料泵的体积流量。然而，由于任二个特定泵间的固有差别(例如制造差异)和不能达到紧密控制，失败的生产运作可能导致填料过满或生物器排空。现有的控制解决方案亦缺乏测量其他参数，例如氨、葡萄糖和蛋白属性之能力。本公开之实施例解决一或多个现有灌注生物反应器之...
【技术保护点】
1.一种控制生物反应器系统的方法，包括：/n提供生物反应器中的细胞培养物，其中生物反应器中的条件能让细胞培养物产生感兴趣蛋白(POI)，/n以拉曼(RAMAN)探针测量生物反应器内细胞培养物的一或多个工艺参数(PP)，其中该工艺参数选自由营养素浓度、活细胞浓度和蛋白属性组成之群组，/n测量含细胞培养物的生物反应器重量，/n使用第一输出导管以第一特定比率从细胞培养物移出无细胞之用过的培养基，/n使用第二输出导管以第二特定比率从细胞培养物移出细胞，使用输入导管以第三比率将新鲜培养基或营养素或二者导入细胞培养物中，且/n其中该输入和输出导管以拉曼探针测量值及生物反应器的重量测量值...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171016 US 62/572,9181.一种控制生物反应器系统的方法，包括：
提供生物反应器中的细胞培养物，其中生物反应器中的条件能让细胞培养物产生感兴趣蛋白(POI)，
以拉曼(RAMAN)探针测量生物反应器内细胞培养物的一或多个工艺参数(PP)，其中该工艺参数选自由营养素浓度、活细胞浓度和蛋白属性组成之群组，
测量含细胞培养物的生物反应器重量，
使用第一输出导管以第一特定比率从细胞培养物移出无细胞之用过的培养基，
使用第二输出导管以第二特定比率从细胞培养物移出细胞，使用输入导管以第三比率将新鲜培养基或营养素或二者导入细胞培养物中，且
其中该输入和输出导管以拉曼探针测量值及生物反应器的重量测量值为基准加以调整，以维持(i)一或多项工艺参数在预定的范围内，(ii)含细胞培养物之生物反应器重量在预定的范围内，及(iii)输入导管的第三特定比率以及各输出导管的第一和第二特定比率在其各自的预定范围内。
2.如权利要求1所述的方法，其中通过拉曼测量生物反应器内细胞培养物的一或多项工艺参数至少每小时进行一次。
3.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中该方法配置为将细胞培养物以稳定状态维持在每毫升(mL)至少约3千万个细胞之平均活细胞浓度历时30天。
4.如前述权利要求任一项所述的方法，其中该生物反应器具有至少约10L之容积，而该方法配置为将生物反应器和细胞培养物之重量维持在20g的范围内。
5.如前述权利要求任一项所述的方法，其中该生物反应器具有至少10L的容积，且该方法配置为将含细胞培养物的生物反应器重量维持在最初含细胞培养物的生物反应器重量之0.1百分比内。
6.如前述权利要求任一项所述的方法，其中，当工艺参数偏离各自期望范围内的设定值时，则调整以下一项或多项：移出无细胞之培养基、移出细胞和导入新鲜培养基或营养素或二者，以降低偏差。
7.如前述权利要求任一项所述的方法，其中每天经由第一输出导管移出至少二个生物反应器体积的用过的培养基。
8.如前述权利要求任一项所述的方法，其中每天经由第一输出导管移出至高三个生物反应器体积的用过的培养基。
9.如前述权利要求任一项所述的方法，其中该工艺参数包括细胞培养物的温度和细胞培养物的pH，且温度维持在约35至36℃之间，而pH维持在6.85至7.15之间。
10.如前述权利要求任一项所述的方法，其中该工艺参数包括细胞单位生产率，且该方法配置为将细胞培养物内的细胞维持在至少约15-25pg/细胞/天的细胞单位生产率历时至少25-37天。
11.如前述权利要求任一项所述的方法，其中该工艺参数包括葡萄糖浓度，且该方法配置为将葡萄糖浓度维持在约5mM至约85mM，或约1g/L至约15.5g/L。
12.如前述权利要求任一项所述的方法，其中该工艺参数包括乳酸浓度，且该方法配置为将乳酸浓度维持在低于约60mM，或低于约6g/L。
13.如前述权利要求任一项所述的方法，其中该工艺参数包括氨浓度，且该方法配置为将氨浓度维持在低于约15mM。
14.如前述权利要求任一项所述的方法，其中移出无细胞之用过的培养基、移出细胞和导入新鲜培养基或营养素或二者中的每一项通过各自的泵来控制。
15.如前述权利要求任一项所述的方法，其中该生物反应器包括配置用来保留细胞及让液体通过的过滤器。
16.一种控制生物反应器系统的方法，包括
提供生物反应器中的细胞培养物；
以拉曼探针测量生物反应器内细胞培养物的一或多个工艺参数；
使用第一输出导管以第一特定比率从细胞培养物移出无细胞之用过的培养基；
使用第二输出导管以第二特定比率从细胞培养物移出细胞；
使用输入导管以第三比率将新鲜培养基或营养素或二者导入细胞培养物中；及
以拉曼探针的测量值为基准改变第一特定比率、第二特定比率和第三特定比率中的一或多项。
17.一种生物反应器系统，包括：
具有输入导管和至少一输出导管之罐；
至少一泵；
联接罐之过滤器；
连接罐之拉曼探针；及
连接至少一泵和拉曼探针之控制器，该控制器配置为以拉曼探针的输入值为基准，控制该至少一泵。
18.如权利要求17所述的生物反应器培养系统，其中该至少一输出导管包括用来连接第二泵之第一输出导管，而该第二泵配置用来控制从罐移出液体，以及用于连接第三泵的第二输出导管，而该第三泵配置用来控制从罐移出细胞。
19.如权利要求17或18所述的生物反应器培养系统，其中该过滤器配置用来将细胞保留在罐内并让液体通过该过滤器。
20.如权利要求17-19任一项所述的生物反应器培养系统，其中拉曼探针配置在罐内。
21.如权利要求17-20任一项所述的生物反应器培养系统，其中该控制器与第一泵、第二泵和第三泵相联接。
22.如权利要求17-21任一项所述的生物反应器培养系统，进一步包括秤，其配置用来测量在罐内含细胞培养物之罐的重量；其中该控制器配置用来接收秤的重量数据。
23.如权利要求22所述的生物反应器培养系统，其中该控制器配置用来比较罐的重量和设定点的重量，及以该比较为基准，调整第一泵、第二泵和第三泵的一或多个的输出。
24.如权利要求17-23任一项所述的生物反应器培养系统，其中该控制器配置用来接收来自拉曼探针之光谱数据；以接收的光谱数据为基准，测定细胞培养物的参数；将测定出的参数与设定点的参数相比较；及以该比较为基准，调整第一泵、第二泵和第三泵的一或多个的输出。
25.如权利要求24所述的生物反应器培养系统，其中调整第一泵、第二泵和第三泵的一或多个的输出...
【专利技术属性】
技术研发人员：马修·安吉里尼，艾什莉·威特梅尔，安东尼·德比亚兹，
申请(专利权)人：里珍纳龙药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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