吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的吲哚类大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MCL‑1抑制剂的用途，其中通式(IG)的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的吲哚类大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MCL-1抑制剂的用途。
技术介绍
肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点就是细胞凋亡受到抑制，从而赋予了他们更大的生存优势。细胞凋亡也称为程序性死亡，可分为外源性凋亡和内源性凋亡。其中内源性凋亡是癌症发生发展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是内源性凋亡的重要调节因子。BCL-2家族蛋白主要存在于线粒体膜上，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2,BCL-XL,BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax，Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的时候，会形成多聚体空洞，使细胞线粒体膜的通透性增加，促进细胞色素C等释放到细胞质中，导致细胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3结构域。在细胞存活的状态下，BH3-only蛋白(如Bim)与抗凋亡蛋白结合。当细胞受到外界压力时，结合的平衡被打破，BH3-only蛋白被释放出来与线粒体上BAX结合，促进BAX/BAK形成多聚体，促进细胞色素C和SMAC释放到细胞质中，激活下游凋亡通路。现有的临床数据表明MCL-1在多种肿瘤内出现过表达，例如在55％的乳腺癌以及84％的肺癌样品中检测到MCL-1过表达。在多发性骨髓瘤样品中中，随着癌症恶化程度的增加，MCL-1表达明显提高，但是BCL-2的表达没有变化。此外MCL-1表达量与病人的存活率负相关。在乳腺癌和多发性骨髓瘤病人中都观察到了MCL-1高表达伴随着更低存活率。由此可见MCL-1是一个重要的肿瘤治疗的靶标。Novartis,Amgen以及AstraZeneca都有开发针对MCL-1的小分子抑制剂，但现在还处于临床阶段，因此需要进一步开发MCL-1抑制剂药物。
技术实现思路
本公开的目的在于提供一种通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：M为-NR6-或-O-；R1选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、硝基、环烷基或杂环基；R2选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；R3选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；R4和R5相同或不同，且各自独立地为氢原子、烷基、氘代烷基或环烷基；R6为氢原子或烷基；n为0、1、2或3。在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物为通式(IG-1)和通式(IG-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：M、R1～R5和n如通式(IG)中所定义。在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：R1选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、硝基、环烷基或杂环基；R2选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；R3选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；R4和R5相同或不同，且各自独立地为氢原子、烷基、氘代烷基或环烷基；R6为氢原子或烷基；n为0、1、2或3。在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(I-1)和通式(I-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中R1～R6和n如通式(I)中所定义。在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R3为烷基；优选为C1-6烷基。在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R4或R5为烷基；优选为C1-6烷基。在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中R1和R2如通式(IG)中所定义。在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R1为烷基，优选为C1-6烷基。在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R2为氢原子或卤素。本公开的典型化合物包括但不限于：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。本公开的另一方面涉及一种通式(IGA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：Ra为烷基；M、R1～R5和n如通式(IG)中所定义。其为制备通式(IG)的中间体。本公开的另一方面涉及一种通式(IGA)所示的化合物，其为通式(IGA-1)或通式(IGA-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：Ra为烷基；M、R1～R5和n如通式(IGA)中所定义。本公开的另一方面涉及一种通式(IGA)所示的化合物，其为通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：Ra为烷基；R1～R6和n如通式(I)中所定义。其为制备通式(I)的中间体。本公开的另一方面涉及一种通式(IA)所示的化合物，其为通式(IA-1)或通式(IA-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：Ra为烷基；R1～R6和n如通式(I)中所定义。本公开的典型中间体化合物包括但不限于：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:/n

【技术特征摘要】
20181121 CN 2018113921652;20190425 CN 2019103395751.一种通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:



其中：
M为-NR6-或-O-；
R1选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、硝基、环烷基或杂环基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；
R3选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；
R4和R5相同或不同，且各自独立地为氢原子、烷基、氘代烷基或环烷基；
R6为氢原子或烷基；
n为0、1、2或3。


2.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，其为通式(IG-1)或通式(IG-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；



其中：M、R1～R5和n如权利要求1中所定义。


3.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，其为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：



其中：
R1选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、硝基、环烷基或杂环基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；
R3选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；
R4和R5相同或不同，且各自独立地为氢原子、烷基、氘代烷基或环烷基；
R6为氢原子或烷基；
n为0、1、2或3。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R3为烷基。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R4或R5为烷基。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中
R1和R2如权利要求1中所定义。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R1为烷基。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国宝，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32