【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗肿瘤化合物
本专利技术涉及海鞘素，特别是海鞘素736(ET-736)的合成类似物，含有它们的药物组合物，它们的制备方法和它们作为抗肿瘤剂的用途。
技术介绍
海鞘素是从海洋被囊动物-红树海鞘(Ecteinascidiaturbinata)中分离出来的非常有效的抗肿瘤剂。其中一种化合物ET-743具有下式：根据国际非专属药名(INN)，该化合物被用作抗癌药物曲贝替定(trabectedin)，用于在用蒽环类药物和异环磷酰胺(ifosfamide)治疗失败或不适合接受这些药物后来治疗罹患晚期和转移性软组织肉瘤(STS)的患者，以及用于与聚乙二醇化脂质体多柔比星(doxorubicin)一起来治疗复发性铂敏感卵巢癌。海鞘素736(ET-736)最早是由Rinehart发现的，其特征是四氢-β-咔啉单元取代了更常见于从天然来源分离出的海鞘素化合物中的四氢异喹啉单元；参见例如Sakai等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，vol.89，11456-11460。美国专利第5,149,804号描述了从加勒比海被囊动物红树海鞘(Ecteinascidiaturbinata)中分离出来的海鞘素736(ET-736)及其结构。ET-736以极低的浓度在体内保护小鼠免受P388淋巴瘤、B16黑素瘤和Lewis肺癌的侵害。WO03014127描述了ET-736的几种合成类似物及其对肿瘤细胞的细胞毒性活性。具体而言，WO03014127描述了化合物A至D连同其对一组癌细胞...
【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170427 EP 17382228.9;20170726 EP 17382497.01.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X是-NH-或-O-；
R1是-OH或-CN；
R2是-C(＝O)Ra基团；
R3是氢或-ORb基团；
R4选自氢、-CH2OH、-CH2OC(＝O)Rc、-CH2NH2和-CH2NHProtNH；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rb选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rc选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；及
ProtNH是胺基保护基；
条件是当R4是氢时，则X是-O-。
2.根据权利要求1所述的化合物，选自式Ia或Ib，或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X是-NH-或-O-；
R1是-OH或-CN；
R2是-C(＝O)Ra基团；
R3是氢或-ORb基团；
R4选自-CH2OH、-CH2OC(＝O)Rc、-CH2NH2和-CH2NHProtNH；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rb选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rc选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；及
ProtNH是胺基保护基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中X是-NH-。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中X是-O-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4选自-CH2OH、-CH2OC(＝O)Rc、-CH2NH2和-CH2NHProtNH，其中Rc是经取代或未经取代的C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Rc选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基；较佳地Rc是甲基。
7.根据权利要求1、或引用权利要求1的权利要求3、或引用权利要求1的权利要求4中任一项所述的化合物，其中R4是H、-CH2OH或-CH2NH2。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R4是-CH2OH。
9.根据权利要求5所述的化合物，其中R4是-CH2NH2。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有式Ic或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
R1是-OH-或-CN；
R2是-C(＝O)Ra基团；
R3是氢或-ORb基团；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；且
Rb选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1是-OH。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是-C(＝O)Ra基团，其中Ra是经取代的或未经取代的C1-C6烷基；较佳地，其中Ra选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2是乙酰基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R3是氢或-ORb基团，其中Rb是经取代的或未经取代的C1-C6烷基；较佳地，其中Rb选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3是氢。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中R3是-ORb基团，其中Rb是经取代的或未经取代的C1-C6烷基；较佳地，其中Rb选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R3是甲氧基。
18.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
19.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
20.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
21.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
22.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、钠、钾、钙、铵、乙二胺、乙醇胺、N,N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺和碱性胺基酸。
24.根据权利要求1所述的化合物，具有式IC或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X是-NH-；
R1是-OH或-CN；
R2是-C(＝O)Ra基团；
R3是氢或-ORb基团；
R4选自-CH2OH、-CH2O-(C＝O)Rc、-CH2NH2和-CH2NHProtNH；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rb选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rc选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；及
ProtNH是胺基保护基。
25.根据权利要求24所述的化合物，选自式ICa或ICb或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X是-NH-；
R1是-OH或-CN；
R2是-C(＝O)Ra基团；
R3是氢或-ORb基团；
R4选自-CH2OH、-CH2O-(C＝O)Rc、-CH2NH2和-CH2NHProtNH；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rb选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rc选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；及
ProtNH是胺基保护基。
26.根据权利要求24至25中任一项所述的化合物，其中R4选自-CH2OH、-CH2OC(＝O)Rc、-CH2NH2和-CH2NHProtNH，其中Rc是经取代或未经取代的C1-C6烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中Rc选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基；较佳地其中Rc是甲基。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中R4是-CH2OH或-CH2NH2。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中R4是-CH2OH。
30.根据权利要求26所述的化合物，其中R4是-CH2NH2。
31.根据权利要求24至30中任一项所述的化合物，其中R1是-OH。
32.根据权利要求24至31中任一项所述的化合物，其中R2是-C(＝O)Ra基团，其中Ra是经取代的或未经取代的C1-C6烷基；较佳地，其中Ra选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R2是乙酰基。
34.根据权利要求24至33中任一项所述的化合物，其中R3是氢或-ORb，其中Rb是经取代的或未经取代的C1-C6烷基；较佳地，其中Rb选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R3是氢。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中R3是-ORb基团，其中Rb是经取代的或未经取代的C1-C6烷基；较佳地，其中Rb选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R3是甲氧基。
38.根据权利要求24所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
39.根据权利要求24所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
40.根据权利要求24所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
41.根据权利要求24所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
42.根据权利要求24所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
43.根据权利要求1所述的化合物，具有式ID或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X是-O-；
R1是-OH或-CN；
R2是-C(＝O)Ra基团；
R3是氢或-ORb基团；
R4选自氢、-CH2OH、-CH2O-(C＝O)Rc、-CH2NH2和-CH2NHProtNH；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rb选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rc选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；及
ProtNH是胺基保护基。
44.根据权利要求43所述的化合物，选自式IDa或IDb，或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X是-O-；
R1是-OH或-CN；
R2是-C(＝O)Ra基团；
R3是氢或-ORb基团；
R4选自氢、-CH2OH、-CH2O-(C＝O)Rc、-CH2NH2和-CH2NHProtNH；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rb选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rc选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；及
ProtNH是胺基保护基。
45.根据权利要求43至44中任一项所述的化合物，其中R4选自-CH2OH、-CH2OC(＝O)Rc、-CH2NH2和-CH2NHProtNH，其中Rc是经取代或未经取代的C1-C6烷基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中Rc选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基；较佳地其中Rc是甲基。
47.根据权利要求43所述的化合物，其中R4是-CH2OH或-CH2NH2。
48.根据权利要求45所述的化合物，其中R4是-CH2OH。
49.根据权利要求45所述的化合物，其中R4是-CH2NH2。
50.根据权利要求43所述的化合物，具有式IDc或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
R1是-OH或-CN；
R2是-C(＝O)Ra基团；
R3是氢或-ORb基团；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基；
Rb选自经取代或未经取代的C1-C12烷基、经取代或未经取代的C2-C12烯基以及经取代或未经取代的C2-C12炔基。
51.根据权利要求43至50中任一项所述的化合物，其中R1是-OH。
52.根据权利要求43至51中任一项所述的化合物，其中R2是-C(＝O)Ra基团，其中Ra是经取代的或未经取代的C1-C6烷基；较佳地，其中Ra选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中R2是乙酰基。
54.根据权利要求43至53中任一项所述的化合物，其中R3是氢或-ORb基团，其中Rb是经取代的或未经取代的C1-C6烷基；较佳地，其中Rb选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中R3是氢。
56.根据权利要求54所述的化合物，其中R3是-ORb基团，其中Rb是经取代的或未经取代的C1-C6烷基；较佳地，其中Rb选自经取代或未经取代的甲基、经取代或未经取代的乙基、经取代或未经取代的正丙基、经取代或未经取代的异丙基、经取代或未经取代的正丁基、经取代或未经取代的异丁基、经取代或未经取代的仲丁基以及经取代或未经取代的叔丁基。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中R3是甲氧基。
58.根据权利要求43所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
59.根据权利要求43所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
60.根据权利要求43所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
61.根据权利要求43所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐或酯：
62.根据权利要求1所述的化合物，具有式IE或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X是-NH-或-O-；
R1是-OH或-CN；
R2是-C(＝O)Ra基团；
R3是氢或-ORb基团；
R4选自-CH2NH2和-CH2NHProtNH；
Ra选自氢、经取代或未经取代的C1-C12...
【专利技术属性】
技术研发人员：马里亚·德尔·卡门·库瓦斯马昌特，A·弗兰切斯凯·索洛索，瓦伦丁·马丁内斯巴拉萨，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES
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