作为MCL-1抑制剂的大环吲哚制造技术

本发明专利技术公开内容提供由于式I表示的化合物：

【技术实现步骤摘要】
作为MCL-1抑制剂的大环吲哚专利技术背景专利
本专利技术公开内容提供Mcl-1抑制剂、合成中间体和Mcl-1抑制剂的制备方法，及治疗其中Mcl-1的抑制提供益处的病症和疾病(例如癌症)的治疗方法。
技术介绍
细胞凋亡的异常调节在癌症中起重要的作用。细胞凋亡途径可以通过各种细胞外和细胞内应激来引发，所述应激包括生长因子缺乏、DNA损伤、致癌基因诱导和细胞毒性药物(DanialandKorsmeyer,Cell116:205-219(2004))。死亡信号导致促凋亡蛋白Bax和Bak的低聚。当激活时，它们渗透线粒体外膜并向细胞质中释放致凋亡因子。该过程由蛋白质的Bcl-2家族的促凋亡(Bax、Bak、Bad、Bid、Bim、Bmf、NOXA、PUMA)和抗凋亡(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bcl2-A1、Mcl-1)成员严格调控。抗凋亡Bcl-2蛋白发挥保护细胞免于凋亡损伤的功能，主要通过结合至促凋亡蛋白来防止线粒体外膜完整性的破坏。AdamsandCoryOncogene26:1324-1337(2007)；Willis等人,Science315:856-859(2007)。因为肿瘤细胞处于应激下，其细胞凋亡信号传导途径的改变对于其存活至关重要。细胞凋亡下调参与癌症的发作。研究已经显示，例如抗凋亡蛋白在许多癌症细胞类型中过度表达。Beroukhim等人,Nature463:899-905(2010)；Kirkin等人,BiochimicaetBiophysicaActa1644:229-249(2004)；和Amundson等人,CancerResearch60:6101-6110(2000)。这种调节异常导致细胞(比如癌细胞)的存活，否则所述细胞将经历细胞凋亡。这表明，抵消抗凋亡Bcl-2蛋白的功能可以提供用于消除癌细胞的有效策略。另外，抗凋亡Bcl-2家族蛋白的上调可导致对化疗的抗性。对化疗的抗性是在许多癌症中治疗失败和预后不良的主要原因。Bcl-2家族的一个重要的抗凋亡成员是髓样细胞(myeloidcell)白血病-1蛋白(Mcl-1)的蛋白质。Mcl-1是在人类癌症中最经常扩增的抗凋亡基因之一，所述癌症包括前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌，以及黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)、急性髓样白血病(myeloidleukemia)(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)Beroukhim等人,Nature463:899-905(2010)。而且，其过度表达涉及多种疗法的抗性因子，包括广泛开处方的用于乳腺癌的微管靶向剂，比如紫杉醇、长春新碱和吉西他滨。Wei等人,CancerChemotherPharmacol62:1055-1064(2008)和Wertz等人,Nature471:110-114(2011)。这些数据表明，Mcl-1是多种癌症的重要靶标。在许多癌细胞类型中，癌细胞的存活归因于一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过度表达所引起的凋亡途径的调节异常。由于Bcl-2蛋白家族在调节癌细胞和非癌细胞的细胞凋亡中的重要作用以及Bcl-2家族蛋白表达的细胞间变异性，可能有利的是具有选择性靶向且优选结合至抗凋亡Bcl-2蛋白的一种类型或亚型的小分子抑制剂。选择性化合物还可通过提供选择给药方案的灵活性以减少正常细胞中的靶向毒性作用来在临床环境中赋予某些优点。因为Mcl-1蛋白是与大量疾病相关的重要的Bcl-2家族成员，存在对于结合Mcl-1蛋白并抑制其活性的化合物的需求。专利技术简述在一个方面，本专利技术公开内容提供由下述式I-III、III-A、III-B、IV、IV-A、IV-B、V、V-A或V-B中任一个代表的化合物及其可药用盐和溶剂化物，例如水合物，其一起称为“本专利技术公开的化合物”。本专利技术公开的化合物为Mcl-1抑制剂和/或用于制备Mcl-1抑制剂的合成中间体。Mcl-1抑制剂用于治疗或预防其中Mcl-1的抑制提供益处的疾病或病症，比如癌症。在另一个方面，本专利技术公开内容提供下述式VI-XV或XVI中任一个代表的化合物及其可药用盐和溶剂化物，例如水合物，其一起称为“本专利技术公开的中间体”。本专利技术公开的中间体为可用于制备本专利技术公开的化合物的合成中间体。在另一个方面，本专利技术公开内容提供通过向需要其的受试者(例如人类患者)给药治疗有效量的本专利技术公开的化合物来治疗或预防病症或疾病的方法。通过抑制Mcl-1可治疗或可预防的感兴趣的疾病或病症为例如癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、败血症或病毒感染。还提供预防受试者中不需要的增殖细胞(比如癌症中)的增殖的方法，其包括向处于发展为以不需要的增殖细胞为特征的病症的风险中的受试者给药治疗有效量的本专利技术公开的化合物。在某些实施方案中，本专利技术公开的化合物可以通过诱导不需要的细胞的凋亡来减少那些细胞的增殖。在另一个方面，本专利技术公开内容提供一种抑制受试者中Mcl-1的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的至少一种本专利技术公开的化合物。在另一个方面，本专利技术公开内容提供一种药物组合物，其包括本专利技术公开的化合物和赋形剂和/或可药用载体。在另一个方面，本专利技术公开内容提供一种组合物，其包括本专利技术公开的化合物和赋形剂和/或可药用载体，用于治疗或预防其中Mcl-1的抑制提供益处的疾病或病症，例如癌症。在另一个方面，本专利技术公开内容提供一种组合物，其包括：(a)本专利技术公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选的赋形剂和/或可药用载体。在另一个方面，本专利技术公开内容提供本专利技术公开的化合物，用于治疗或预防感兴趣的疾病或病症，例如癌症。在另一个方面，本专利技术公开内容提供本专利技术公开的化合物在制备治疗感兴趣的疾病或病症(例如癌症)的药物中的用途。在另一个方面，本专利技术公开内容提供试剂盒，其包括本专利技术公开的化合物，和任选的包括用于治疗感兴趣的疾病或病症的第二治疗剂的包装组合物，及含有治疗疾病或病症(例如癌症)的使用说明的包装插页(packageinsert)。在另一个方面，本专利技术公开内容提供制备本专利技术公开的化合物和本专利技术公开的中间体的方法。本专利技术公开内容的另外的实施方案和优点将部分在随后的说明中阐述，并且将从所述说明产生，或者可以通过实施所述公开内容来获悉。本专利技术公开内容的实施方案和优点将利用特别在附加权利要求书中指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前述简述及其后的详细说明仅仅为示例性的和说明性的，而不限制所述的本专利技术。附图说明图1为显示在皮下MV-4-11肿瘤模型中通过静脉内给药化合物No.6(在图中称为实施例6)的体内功效的线形图。图2为显示在皮下MV-4-11肿瘤模型中通过静脉内给药化合物No.6(在图中称为实施例6)的体重变化的线形图。图3为显示在皮下MV-4-11肿瘤模型中通过静脉内给药化合物No.15(在图中称为实施例15)的体内功效的线形图。图4为显示在皮下MV-4-11肿瘤模型本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
20181122 CN PCT/CN2018/1169881.式I的化合物：



其中：
R选自氢和C1-C6烷基；
R1a选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和-(CH2)mN(R2a)(R2b)；
R2a选自氢和C1-C4烷基；
R2b选自氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R3a和-S(＝O)2R3b；或
R2a和R2b与它们连接的氮原子结合在一起形成3-至6-元任选取代的杂环基；
m为1、2或3；
R3a选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、任选取代的4-至8-元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5-至10-元杂芳基；
R3b选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、任选取代的4-至8-元杂环基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5-至10-元杂芳基；
R1b选自氢、卤素和C1-C4烷基；
R1h选自氢、卤素和C1-C4烷基；

选自：



R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；

选自亚芳基和亚杂芳基；

选自：



其中-X-连接至L3；
R1c选自氢、C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
R1d选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(甲酰氨基)C1-C4烷基；或
R1c和R1d与它们连接的原子结合在一起形成任选取代的4-至8-元杂环基；
R1e选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
R1f选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(甲酰氨基)C1-C4烷基；
X选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R6)-；
R6选自氢、C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、(C6-C10芳基)C1-C4烷基、任选取代的5-至10-元杂芳基、-C(＝O)R7a、-S(＝O)2R8a、(羟基)C1-C4烷基、(5-至10-元杂芳基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、(甲酰氨基)C1-C4烷基、-(CH2)qN(R13a)C(＝O)R7b和-(CH2)rN(R13b)S(＝O)2R8b；
R7a选自氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5-至10-元杂芳基和(C6-C10芳基)C1-C4烷基；
R7b选自氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5-至10-元杂芳基和(C6-C10芳基)C1-C4烷基；
R8a选自氨基、C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5-至10-元杂芳基和(C6-C10芳基)C1-C4烷基；
R8b选自氨基、C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5-至10-元杂芳基和(C6-C10芳基)C1-C4烷基；
R13a选自氢和C1-C4烷基；
R13b选自氢和C1-C4烷基；
q为1、2、3或4；
r为1、2、3或4；
L1为-(CR14aR14b)s-；
R14a和R14b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
s为2、3、4、5或6；
L2为-(CR14cR14d)t-；
R14c和R14d各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
t为1、2、3或4；
L3为-(CR14eR14f)v-；
R14e和R14f各自独立地选自氢和C1-C4烷基；和
v为1、2、3或4，
或其可药用盐或溶剂化物。


2.权利要求1的化合物，其中L3选自-CH2-和-CH(CH3)-，或其可药用盐或溶剂化物。


3.权利要求1或2的化合物，其中L2选自-CH2-和-CH(CH3)-，或其可药用盐或溶剂化物。


4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中L1选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-，或其可药用盐或溶剂化物。


5.式II的权利要求1的化合物：



或其可药用盐或溶剂化物。


6.式III的权利要求5的化合物：



或其可药用盐或溶剂化物。


7.式III-A的权利要求6的化合物：



或其可药用盐或溶剂化物。


8.式III-B的权利要求6的化合物：



或其可药用盐或溶剂化物。


9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中：
R1c选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；和
R1d选自C1-C4烷基和(甲酰氨基)C1-C4烷基，
或其可药用盐或溶剂化物。


10.权利要求9的化合物，其中R1c和R1d各自为甲基，或其可药用盐或溶剂化物。


11.式IV的权利要求5的化合物：



其中：
o为0、1或2；
p为0或1；
条件是当p为0时，Z为-CR9aR9b-；
Z选自-CR9aR9b-、-O-、-S-、S(＝O)-、S(＝O)2-和-N(R10)-；
R9a和R9b独立地选自氢和C1-C4烷基；
R10选自氢、C1-C4烷基、-C(＝O)2R11和-S(＝O)2R12；
R11选自C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5-至10-元杂芳基；和
R12选自C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的5-至10-元杂芳基，
或其可药用盐或溶剂化物。


12.式IV-A的权利要求11的化合物：



或其可药用盐或溶剂化物。


13.式IV-B的权利要求11的化合物：



或其可药用盐或溶剂化物。


14.权利要求11-13中任一项的化合物，其中Z为-O-，或其可药用盐或溶剂化物。


15.权利要求11-13中任一项的化合物，其中Z为-CH2-，或其可药用盐或溶剂化物。


16.权利要求11-13中任一项的化合物，其中Z为-C(CH3)2-，或其可药用盐或溶剂化物。


17.权利要求11-16中任一项的化合物，其中o为1，或其可药用盐或溶剂化物。


18.式V的权利要求5的化合物：



或其可药用盐或溶剂化物。


19.式V-A的权利要求18的化合物：



或其可药用盐或溶剂化物。


20.式V-B的权利要求18的化合物：



或其可药用盐或溶剂化物。


21.权利要求18-20中任一项的化合物，其中：
R1e选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；和
R1f选自C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(甲酰氨基)C1-C4烷基，
或其可药用盐或溶剂化物。


22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中X为-O-，或其可药用盐或溶剂化物。


23.权利要求1-21中任一项的化合物，其中X为-S-，或其可药用盐或溶剂化物。


24.权利要求1-21中任一项的化合物，其中X为-S(＝O)2-，或其可药用盐或溶剂化物。


25.权利要求1-21中任一项的化合物，其中X为-N(R6)-，或其可药用盐或溶剂化物。


26.权利要求25的化合物，其中：
R6选自氢、C1-C4烷基、任选取代的C6-C10芳基、(C6-C10芳基)C1-C4烷基、-S(＝O)2R8a、(羟基)C1-C4烷基、(5-至10-元杂芳基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、(甲酰氨基)C1-C4烷基和-(CH2)rN(H)S(＝O)2R8b，
或其可药用盐或溶剂化物。


27.权利要求26的化合物，其中：
R8a选自C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基和(C6-C10芳基)C1-C4烷基；和
R8b为C1-C4烷基，
或其可药用盐或溶剂化物。


28.权利要求1-27中任一项的化合物，其中为A-1，或其可药用盐或溶剂化物。


29.权利要求28的化合物，其中：
R4a、R4b和R4c各自独立地选自氢和卤素；和
R4d为氢，
或其可药用盐或溶剂化物。


30.权利要求1-27中任一项的化合物，其中为A-2，或其可药用盐或溶剂化物。


31.权利要求30的化合物，其中A-2的1-位连接至氧原子，并且A-2的3-位连接至硫原子，或其可药用盐或溶剂化物。


32.权利要求30或31的化合物，其中：
R5a、R5b、R5c、R5d和R5e各自独立地选自氢和卤素；和
R5f为氢，
或其可药用盐或溶剂化物。


33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中：
R1a选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4炔基和-CH2N(H)(R2b)；和
R2b选自-C(＝O)R3a和-S(＝O)2R3b，
或其可药用盐或溶剂化物。


34.权利要求33的化合物，其中R1a选自氢、氟、氯、甲基、乙基、乙炔基、-CH2N(H)C(＝O)CH3和-CH2N(H)S(＝O)2CF3，或其可药用盐或溶剂化物。


35.权利要求1-34中任一项的化合物，其中R1b为卤素，或其可药用盐或溶剂化物。


36.权利要求35的化合物，其中R1b为氯，或其可药用盐或溶剂化物。


37.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R1h为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


38.权利要求1-37中任一项的化合物，其中为亚芳基，或其可药用盐或溶剂化物。


39.权利要求38的化合物，其中：

选自：



R14a、R14b、R14c和R14d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C3-C6环烷基；和
R15a、R15b、R15c和R15d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C3-C6环烷基，
或其可药用盐或溶剂化物。


40.权利要求39的化合物，其中为B-1，或其可药用盐或溶剂化物。


41.权利要求40的化合物，其中R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基，或其可药用盐或溶剂化物。


42.权利要求33的化合物，其中为B-2，或其可药用盐或溶剂化物。


43.权利要求42的化合物，其中R15a、R15b、R15c和R15d各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基，或其可药用盐或溶剂化物。


44.权利要求1-37中任一项的化合物，其中为亚杂芳基，或其可药用盐或溶剂化物。


45.权利要求44的化合物，其中：

选自：



Z1选自-O-、-S-和-N(R16a)-；
R16a选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
Z2选自-C(R16b)＝和-N＝；
R16b选自氢、卤素、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
Z3选自-O-、-S-和-N(R16c)-；
R16c选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R16d选自氢、卤素、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
Z4选自-O-、-S-和-N(R16e)-；
R16e选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R16f选自氢、卤素、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
Y选自-C(R17a)＝和-N＝；
Y1选自-C(R17b)＝和-N＝；
Y2选自-C(R17c)＝和-N＝；
Y3选自-C(R17d)＝和-N＝；
条件是Y、Y1、Y2和Y3中至少一个为-N＝；
R17a、R17b、R17c和R17d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
Y4选自-C(R18a)＝和-N＝；
Y5选自-C(R18b)＝和-N＝；
Y6选自-C(R18c)＝和-N＝；
Y7选自-C(R18d)＝和-N＝；
条件是Y4、Y5、Y6和Y7中至少一个为-N＝；
R18a、R18b、R18c和R18d独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基，
或其可药用盐或溶剂化物。


46.权利要求45的化合物，其中为B-3，或其可药用盐或溶剂化物。


47.权利要求46的化合物，其中：
Z1选自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3)-；和
Z2选自-C(H)＝、-C(CH3)＝和-N＝，
或其可药用盐或溶剂化物。


48.权利要求45的化合物，其中为B-4，或其可药用盐或溶剂化物。


49.权利要求48的化合物，其中：
Z3选自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3)-；和
R16d选自氢和甲基，
或其可药用盐或溶剂化物。


50.权利要求45的化合物，其中为B-5，或其可药用盐或溶剂化物。


51.权利要求50的化合物，其中：
Z4选自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3)-；和
R16f选自氢和甲基，
或其可药用盐或溶剂化物。


52.权利要求45的化合物，其中为B-6，或其可药用盐或溶剂化物。


53.权利要求52的化合物，其中：
Y为-N＝；
Y1选自-C(R17b)＝和-N＝；
Y2选自-C(R17c)＝和-N＝；
Y3选自-C(R17d)＝和-N＝；和
R17b、R17c和R17d独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基，
或其可药用盐或溶剂化物。


54.权利要求52的化合物，其中：
Y选自-C(R17...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈浩，陈文明，李超，李东波，景羽，唐国志，周云隆，王少萌，杨昭仪，
申请(专利权)人：苏州亚盛药业有限公司，密执安州立大学董事会，亚盛医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32