减少粒子形成的方法以及由其形成的组合物技术

本文所公开的生物药物组合物和药物产品表现出减少量的亚可见的粒子形成。本文所公开的组合物和药物产品包含蛋白质和表面活性剂或稳定剂，所述表面活性剂或稳定剂包括高百分比量(例如，至少97％)的长链脂肪酸酯。本文还公开了制备和储存此类组合物和药物产品的方法。

Method for reducing particle formation and composition formed therefrom

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减少粒子形成的方法以及由其形成的组合物相关申请的交叉参考本申请要求2017年9月19日提交的美国临时申请号62/560,365的优先权益，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文。
本公开涉及在储存时形成的亚可见的粒子的量得以减少的生物药物制剂和药物产品，并且涉及其制备及储存方法。具体地，本公开涉及包含蛋白质和表面活性剂或稳定剂的制剂和药物产品，以及其制备和储存方法，所述表面活性剂或稳定剂包含高百分比量的长链单不饱和脂肪酸酯。
技术介绍
聚山梨醇酯通常已用于含有蛋白质作为活性成分的药物产品(也称为“DP”)中，以保护蛋白质免受在制造、储存、处理和施用过程中表面诱导的(空气/液体或固体/液体)不稳定性影响。已发现，与感兴趣蛋白(POI)共纯化的脂肪酶当与聚山梨醇酯一起存在于制剂中时，可以将聚山梨醇酯中的脂肪酸酯水解成游离脂肪酸。聚山梨醇酯中脂肪酸酯的非酶水解也可能在制剂中以较慢速率发生。随着时间的流逝，由于水解而形成的游离脂肪酸可能会在含有此类制剂的药物产品中聚集并形成微粒。微粒(可见的和亚可见的)可能会影响产品稳定性，由于其无法满足药典规定的微粒物质规格(例如，美国FDA规格)而缩短药物产品的保质期，并且在施用后可能会产生临床效应，例如免疫原性反应。POI的疏水性相互作用色谱法(HIC)或亲和色谱法可以减少或去除与POI共纯化的脂肪酶，从而减少脂肪酸酯水解。然而，增加HIC或亲和色谱法步骤来制备蛋白质制剂需要增加例如设备、材料、制备物、方案和制造方法的方案验证，这会导致时间和成本增加。另外，去除酶的HIC或亲和色谱法步骤将无助于预防制剂中脂肪酸酯的非酶水解。因此需要一种例如在不使用增加的HIC或亲和色谱法步骤的情况下减少或预防蛋白质组合物中的亚可见和可见微粒形成的方法。附图说明并入本说明书中并且构成本说明书的一部分的附图示出各种示例性实施方案并且连同描述一起用于解释所公开的实施方案的原理。本文所述的实施方案或实施例(例如，组合物、制剂、方法等)的任何特征可与任何其他实施方案或实施例组合，并且涵盖在本公开中。图1是聚山梨醇酯80中的主要脂肪酸酯聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯的化学结构图。图2是示出在包含不同类型的聚山梨醇酯80的蛋白质药物产品中通过膜显微镜方法测量的亚可见的微粒(≥10μm)数目的图表。图3是示出在包含不同类型的聚山梨醇酯80的蛋白质药物产品中通过微流成像(MFI)测量的亚可见的微粒(≥10μm)数目的图表。图4是示出在包含不同类型的聚山梨醇酯80的蛋白质药物产品中所测量的游离脂肪酸浓度的图表。如本文所用，术语“包括(comprises/comprising)”或其任何其他变型意图涵盖非排他性的包括，以使得包括一系列元素的过程、方法、制品或设备不仅包括这些元素，而且可包括未明确列出或此类过程、方法、制品或设备所固有的其他元素。在“实施例”而非“理想”的意义上使用术语“示例性”。除非另外明确说明，否则对于术语“例如”和“诸如”及其语法等效物而言，应理解为其后跟有短语“但不限于”。如本文所用，术语“约”是为了说明由于实验误差引起的变化。除非另外明确说明，否则将所有本文所报告的测量结果均理解为由术语“约”修饰，不管是否明确使用所述术语。除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指代物。应注意，本文所公开的所有数值(包括所有公开的值、限度和范围)可具有相对于所公开的数值+/-10％的变量(除非指定不同变量)。此外，在权利要求书中，值、限度和/或范围意指+/-10％的值、限度和/或范围。具体实施方式本公开不限于本文所公开的具体组合物、制剂、材料制造商、药物产品、方法或实验条件，因为许多变型可能处于本领域普通技术人员的权限内。本文所使用的术语仅仅出于描述具体实施方案的目的，并且不意图是限制性的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。虽然与本文描述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料可以用于本专利技术的实践或测试，但现在将描述具体方法和材料。所提及的所有文献特此以引用的方式并入。如本文所用，术语“蛋白质”是指具有多于约20个通过酰胺键共价连接的氨基酸的任何氨基酸聚合物。蛋白质含有一条或多条本领域通常称为“多肽”的氨基酸聚合物链。因此，多肽可以是蛋白质，并且蛋白质可以含有形成单一构象的单功能生物分子的多个多肽。二硫桥(例如，处于半胱氨酸残基之间以形成胱氨酸)可存在于一些蛋白质中。例如，二硫桥对于胰岛素、免疫球蛋白、鱼精蛋白等的适当结构和功能是必需的。除了二硫键形成，蛋白质可能会经受其他的翻译后修饰。这些修饰包括脂化(例如，豆蔻酰化、棕榈酰化、法尼基化(farnesoylation)、香叶基香叶基化和糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定形成)、烷基化(例如甲基化)、酰化、酰胺化、糖基化(例如，向精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、羟基赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和/或色氨酸添加糖基)和磷酸化(即，向丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和/或组氨酸添加磷酸基团)。如本文所用，术语“蛋白质”包括生物治疗性蛋白质、用于研究或治疗的重组蛋白质、捕获蛋白质和其他Fc-融合蛋白、嵌合蛋白、抗体、单克隆抗体、人源抗体、双特异性抗体、抗体片段、抗体样分子、纳米抗体、重组抗体嵌合体、细胞因子、趋化因子、肽激素等。蛋白质可以使用基于重组细胞的生产系统产生，例如昆虫杆状病毒系统、酵母系统(例如，毕赤酵母属某种(Pichiasp.))、哺乳动物系统(例如，CHO细胞和CHO衍生物，例如CHO-K1细胞)。如本文所用，术语“抗体”包括免疫球蛋白，其包含通过二硫键相互连接的四条多肽链，即两条重(H)链和两条轻(L)链。通常，根据本公开的抗体具有超过100kDa的分子量，诸如130kDa与200kDa之间，诸如约140kDa、145kDa、150kDa、155kDa、或160kDa。各重链包括重链可变区(文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包括三个结构域，即CH1、CH2和CH3。各轻链包括轻链可变区(文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包括一个结构域，CL。VH和VL区可进一步细分为高变区(称为互补决定区(CDR))，其间散布着较保守的区(称为框架区(FR))。各VH和VL由三个CDR和四个FR构成，以下列顺序由氨基端排列至羧基端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(重链CDR可缩写为HCDR1、HCDR2和HCDR3；轻链CDR可缩写为LCDR1、LCDR2和LCDR3。称为免疫球蛋白G(IgG)的一类免疫球蛋白例如常见于人类血清中并且包含四条多肽链，即两条轻链和两条重链。每条轻链经由胱氨酸二硫键连接至一条重链，并且两条重链经由两个胱氨酸二硫键彼此结合。人类免疫球蛋白的其他类别包括IgA、IgM、IgD和IgE。在IgG的情况下，存在四个子类别：I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种减少药物产品中的亚可见和可见粒子形成的方法，所述方法包括：/n在所述药物产品中包含至少100mg/mL的IgG抗体；以及/n在所述药物产品中包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯的混合物，其中所述混合物中油酸酯的含量大于所述混合物中所有脂肪酸酯的98％。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170919 US 62/560,3651.一种减少药物产品中的亚可见和可见粒子形成的方法，所述方法包括：
在所述药物产品中包含至少100mg/mL的IgG抗体；以及
在所述药物产品中包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯的混合物，其中所述混合物中油酸酯的含量大于所述混合物中所有脂肪酸酯的98％。


2.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述药物产品在30℃至50℃之间的温度下储存1至5个月之间，此后在所述药物产品中可检测到少于3000个具有10微米或更大直径的粒子，如通过流成像显微镜法或膜显微镜法之一所检测到的。


3.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述药物产品在2℃至8℃之间的温度下储存18至36个月之间，此后在所述药物产品中可检测到少于3000个具有10微米或更大直径的粒子，如通过流成像显微镜法或膜显微镜法之一所检测到的。


4.如权利要求1所述的方法，其还包括添加一种试剂以减小所述药物产品的粘度。


5.如权利要求1所述的方法，其中所述IgG抗体为IgG4抗体。


6.如权利要求1所述的方法，其中所述IgG抗体能够与脂肪酶共纯化，并且所述药物产品包含所述脂肪酶。


7.如权利要求1所述的方法，其中所述IgG抗体在包含于所述药物产品中之前已使用亲和纯化步骤来纯化。


8.如权利要求1所述的方法，其中在所述药物产品中包含至少100mg/mL的所述IgG抗体的步骤包括在所述药物产品中包含至少150mg/mL的所述IgG抗体。


9.如权利要求1所述的方法，其中所述IgG抗体在包含于所述药物产品中之前尚未使用疏水相互作用色谱法(HIC)纯化。


10.如权利要求1所述的方法，其中所述IgG抗体为IgG4抗体，并且所述药物产品包含磷脂酶B样2蛋白。


11.如权利要求1所述的方法，其还包括在将所述IgG抗体包含于所述药物产品中之前使用蛋白A纯化步骤纯化所述IgG抗体。


12.如权利要求1所述的方法，其中所述混合物中油酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：马扬克·帕特尔，史黛西·瓦辛格，丹娅·施普里策，晓林·唐，
申请(专利权)人：里珍纳龙药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US