依地普仑的新盐和固态形式制造技术

本公开内容涉及依地普仑的新盐及其固态形式、用于其制备的方法、其药物组合物、及其使用方法。

New salts and solid forms of edeplan

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】依地普仑的新盐和固态形式相关申请的交叉引用本专利申请要求于2017年10月9日提交的美国临时专利申请号62/569,755的优先权权益，所述美国临时专利申请的整体以引用的方式并入本文。
本专利技术涉及依地普仑的新盐，即龙胆酸依地普仑、及其固态形式、用于其制备的方法、其药物组合物、及其使用方法。
技术介绍
依地普仑依地普仑，(S)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲腈)具有下式：草酸依地普仑是选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)，由Lundbeck开发用于治疗重性抑郁障碍(MDD)、广泛性焦虑症(GAD)、惊恐障碍、社交恐惧症和强迫性障碍。该药物由美国食品和药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)批准，用于治疗患有重性抑郁障碍(MDD)或广泛性焦虑症(GAD)的成人和超过12岁的儿童，并且在全球其它国家用于另外的适应症。草酸依地普仑以经口片剂和经口溶液剂型两者商购可得，并且在商标名和下进行交易。自2011年以来，该药物已在大多数主要市场上作为非专利药可获得。依地普仑双羟萘酸盐也作为活性药物成分商购可得。依地普仑是西酞普兰的优性异构体(eutomer)，并且连同其草酸盐和双羟萘酸盐一起在EP347066中进行描述。尽管已知超过30年，但该药物的仅少数其它盐形式已得到记录。US20040167209公开了氢溴酸依地普仑和无定形酒石酸依地普仑。Elati等人(2007)公开了依地普仑(-)二-对甲苯酰酒石酸盐。US7723533公开了依地普仑结晶游离碱。活性药物成分(API)盐的选择API的不同盐可以具有不同的特性。例如通过促进更好的加工或处理特征，改善溶出曲线，或改善稳定性和贮存期限，不同盐的特性中的此类变化可以提供用于改善制剂的基础。不同盐的特性中的这些变化也可以提供对最终剂型的改善，例如，如果它们作用于改善生物利用度。API的不同盐也可以产生各种多晶型物，其依次又可以提供用于提供改善的原料药和产品的另外机会。多晶型物，不同晶形的出现，是一些分子和分子复合物的特性。单一化合物如依地普仑可以产生具有不同晶体结构和物理特性的各种多晶型物，所述物理特性如熔点、热行为(例如，通过热重分析-"TGA"或差示扫描量热法-"DSC"测量的)、X射线粉末衍射(XRPD)图谱、红外吸收指纹、拉曼吸收指纹和固态(13C-)NMR光谱。这些技术中的一种或多种可以用于区分化合物的不同多晶型物形式。原料药的新盐和固态形式以及溶剂化物可以提供有利的特性，例如易于处理、易于加工、贮存稳定性和易于纯化，或者作为促进转换为其它盐或多晶型物形式的期望的中间晶形。药学有用的化合物的新的多晶型物形式和溶剂化物还可以提供改善药物产品的性能特征(溶出曲线、生物利用度等)的机会。例如，通过提供具有不同特性(例如，不同的晶体习性、更高的结晶度或多晶型物稳定性)的产品，其可以提供更好的加工或处理特性、改善的溶出度、或改善的贮存期限，扩大了配方科学家可用于制剂优化的材料储库。出于至少这些原因，存在另外的依地普仑盐和固态形式的需要。
技术实现思路
本专利技术涉及龙胆酸依地普仑及其固态形式。在一个优选实施例中，本专利技术涉及龙胆酸依地普仑形式I。在另一个优选实施例中，本专利技术涉及龙胆酸依地普仑形式II。本专利技术还涵盖上述盐及其固态形式用于制备龙胆酸依地普仑的其它固态形式、其它依地普仑盐及其固态形式的用途。本专利技术还涵盖包含龙胆酸依地普仑及其固态形式的组合物、以及其制备。在一些实施例中，该组合物是药物组合物。本专利技术还涵盖包含龙胆酸依地普仑及其固态形式的药物组合物、以及其制备。在一个实施例中，本专利技术涵盖用于制备所述药物制剂的方法，其包括将龙胆酸依地普仑及其固态形式和至少一种药学可接受的赋形剂组合。本文定义的龙胆酸依地普仑的盐和固态形式以及其药物组合物和制剂可以用作药剂，优选用于治疗神经精神病症，包括重性抑郁障碍(MDD)和广泛性焦虑症(GAD)。本专利技术的一个优选实施例包括向患有神经精神病症的受试者，更优选地，向患有重性抑郁障碍(MDD)或广泛性焦虑症(GAD)或在其它方面需要治疗的受试者施用治疗有效量的龙胆苷依地普仑。附图说明图1显示了根据实例3制备的龙胆酸依地普仑的形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2显示了根据实例4制备的龙胆酸依地普仑的形式II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图3显示了根据实例5制备的龙胆酸依地普仑的形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图4显示了根据实例6制备的龙胆酸依地普仑的形式II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。具体实施方式如本文使用的，龙胆酸依地普仑意指依地普仑龙胆酸盐。如本文使用的，晶形或晶型可以被称为由“如附图中描绘”的图形数据表征。此类数据包括例如粉末X射线衍射图。如本领域众所周知的，图形数据潜在地提供了另外的技术信息，以进一步定义分别的固态形式(所谓的“指纹”)，其可以不一定通过单独参考数值或峰值位置来描述。在任何情况下，技术人员将理解，由于因素例如仪器响应中的变化以及样品浓度和纯度中的变化，数据的此类图形表示可能经受例如峰值相对强度和峰值位置中的小变化，所述因素是技术人员众所周知的。尽管如此，技术人员能够容易地将本文附图中的图形数据与对于未知晶形生成的图形数据进行比较，并且确认两组图形数据是表征相同的晶形还是两种不同的晶形。如由“如附图中描绘”的图形数据表征的，如本文提及的龙胆酸依地普仑或龙胆酸依地普仑的晶形，因此应理解为包括龙胆酸依地普仑的任何晶形，特征在于与附图相比较，具有如技术人员众所周知的此类小变化的图形数据。如本文使用的，除非另有说明，否则本文报告的XRPD峰值优选使用CuKα辐射，进行测量，优选地，本文报告的XRPD峰值使用CuKα辐射，在25±3℃的温度下进行测量。方法或步骤在本文中可以被称为“过夜”执行。这指例如对于方法或步骤，跨越在夜间过程中的时间的时间间隔，此时该方法或步骤可能没有被主动地观察。这个时间间隔为约8至约20小时、或约10至约18小时，通常为约16小时。如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“无水”是关于依地普仑龙胆酸盐、结晶依地普仑龙胆酸盐或其固态形式，其不包括在晶体内的限定/未限定、化学计量/非化学计量的量的任何结晶水(或其它溶剂)。此外，如例如通过热重分析(TGA)测量的，“无水”形式不包含超过约1％(w/w)的水或有机溶剂。如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“溶剂化物”指在晶体结构中掺入溶剂的晶形。溶剂化物中的溶剂可以以化学计量或非化学计量的量存在。如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“分离的”对应于依地普仑龙胆酸盐或其固态形式，其与它在其中形成的反应混合物在物理上分开。在化学过程例如反应或结晶中采用的溶剂的量在本文中可以被称为“体积”或“vol”或“V”的数目。例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.依地普仑龙胆酸盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171009 US 62/569,7551.依地普仑龙胆酸盐。


2.根据权利要求1所述的龙胆酸依地普仑，其中它是分离的。


3.根据权利要求2所述的龙胆酸依地普仑，其中它是结晶的。


4.根据权利要求3所述的结晶龙胆酸依地普仑，其中其特征在于选自下述中的一种或多种的数据：具有在12.9；16.8；18.3；19.9；和21.1度2-θ±0.2度2-θ处的峰值的XRPD图谱；基本上如图1和/或图3中描绘的XRPD图谱；或其组合。


5.根据权利要求4所述的结晶龙胆酸依地普仑，其特征还在于具有下述峰值中的至少一个的XRPD图谱：9.2、10.9、15.9、21.6和21.9度2θ±0.2度2θ。


6.根据权利要求3所述的结晶龙胆酸依地普仑，其特征在于选自下述中的一种或多种的数据：具有在10.0；12.4、17.3、20.0和21.3度2θ±0.2度2θ处的峰值的XRPD图谱；基本上如图2和/或图4中描绘的XRPD图谱；或其组合。


7.根据权利要求6所述的结晶龙胆酸依地普仑，其特征还在于具有下述峰值中的至少一个的XRPD图谱：8.0、9.5、15.0、16.4和22.2度2θ±0.2度2θ。


8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的龙胆酸依地普仑。


9.根据权利要求1至7中任一项所述的龙胆酸依地普仑在制造药物组合物中的用途。


10.一种用于制备根据权利要求8...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·弗兰克尔，R·R·吴，
申请(专利权)人：提瓦制药工业公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL