一种电子计算机断层扫描成像纳米造影剂及其制备方法技术

一种电子计算机断层扫描成像纳米造影剂，所述造影剂是由带有成像基团和抗氧化基团的两亲性共聚物自组装而成的纳米球。所述共聚物同时具有可生物降解的多肽骨架、可增强电子计算机断层扫描成像的含碘侧链以及可以清除活性氧从而保护肾脏的抗氧化侧链。其制备方法为：甲氧基聚乙二醇胺和氨基酸环内酸酐以1:(30～60)的摩尔比聚合，脱保护后经碘苯类单体与苯硼酸频哪醇酯共同修饰而成。该纳米造影剂制备过程简便、制备周期短，具有非常好的水溶性和分散性，生物相容性和生物降解性良好，不仅可以作为电子计算机断层扫描成像造影剂，还可以大幅降低造影剂肾病的风险，从而广泛用于肾功能不全、造影剂不耐受患者的增强造影。

A kind of nano contrast agent for CT imaging and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种电子计算机断层扫描成像纳米造影剂及其制备方法
本专利技术属于高分子材料和医学工程领域，涉及具有肾脏保护功能的电子计算机断层扫描成像纳米造影剂及其制备方法。
技术介绍
造影剂肾病是指经过静脉或动脉血管注射造影剂后出现的急性肾损伤，随着含碘造影剂在电子计算机断层扫描(ComputedTomography,CT)成像中的广泛应用，造影剂肾病已经成为最常见的医源急性肾损伤之一。由于血管与人体软组织的CT值较为接近，使用CT进行的疾病的诊断与介入治疗都需要注射较大剂量的造影剂，从而获得更清晰的图像。然而，心血管疾病患者往往是伴有糖尿病、高血压、高血脂等动脉硬化危险因素的高龄人群，存在潜在或明显的肾脏功能衰退，对造影剂耐受度极差，在使用造影剂后常常会导致肾功能急剧恶化，严重威胁患者生命。目前，临床使用的小分子造影剂大多为三碘苯的衍生物，分为离子型与非离子型两类。其中，离子型造影剂易与肽、细胞膜等生物大分子或结构发生相互作用，从而导致过敏反应。同时，其高渗性会引起肾毒性与其他生理问题，如血管舒张、心动过缓和肺动脉高压等，且更易引起注射部位的疼痛。此外，离子型造影剂在体内会发生渗透稀释，从而导致放射密度的降低。非离子型造影剂将三碘苯通过共价键相连，以提高单分子造影剂中的碘原子数量，从而在保证相同造影CT值的前提下使造影剂具有更低的渗透压。但含有双苯环结构使得其具有较大的黏度，易引起血液动力特性的改变，从而导致肾髓质缺血，损伤肾小管。此外，小分子造影剂还具有体内循环时间短，肾脏清除速率快的缺陷，且在血管内和血管外组织中呈非特异性分布和聚集，导致血管内造影剂浓度降低，影响CT成像效果。因此，尽管碘造影剂通常情况下是安全的，但其仍然存在造成肾损伤等可能危及患者生命的风险。目前，关于新型CT造影剂的研究主要集中在基于有机纳米材料的碘造影剂与基于重金属原子的纳米造影剂两方面。但以上两方面的研究还存在如下局限：(1)增强造影效果的思路多从增加造影剂碘含量或金属含量出发，无法在减少造影剂中碘或重金属原子含量的同时保证相同造影效果，从根本上降低急性肾损伤发生的可能；(2)如何从发病机理上减轻造影剂的肾毒性，降低造影剂肾病与急性肾损伤的风险，使患者对其有更好的耐受度，也有待进一步研究。因此，开发低渗性、低黏度的可以大幅度减轻造影剂肾脏毒性的造影体系对于临床疾病诊疗具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，主要目的在于提供一种不仅可增强电子计算机断层扫描成像效果，同时可以保护肾脏，将造影剂引起的肌酐水平的上升控制在25％以下，从而降低造影剂肾病风险的纳米造影剂。本专利技术的另一个目的在于提供一种上述纳米造影剂的制备方法。为达到上述目的，本专利技术的解决方案是：提供了一种具有肾脏保护功能的电子计算机断层扫描成像纳米造影剂及其制备方法。该造影剂是由特殊功能性基团修饰后的聚乙二醇-聚多肽共聚物自组装而成的纳米球，所述共聚物同时具有可生物降解的多肽骨架、可增强电子计算机断层扫描成像的含碘侧链以及可以清除活性氧从而保护肾脏的抗氧化侧链。其制备方法为：甲氧基聚乙二醇胺和氨基酸环内酸酐以1:(30～60)的摩尔比聚合，脱保护后经碘苯类单体与苯硼酸频哪醇酯共同修饰而成。该纳米造影剂制备过程简便、制备周期短，具有非常好的水溶性和分散性，生物相容性和生物降解性良好，不仅可以作为电子计算机断层扫描成像造影剂，还可以大幅降低造影剂肾病的风险，从而广泛用于肾功能不全、造影剂不耐受患者的增强造影。进一步而言，本专利技术为一种具有肾脏保护功能的电子计算机断层扫描成像纳米造影剂，所述造影剂是由带有成像基团和抗氧化基团的两亲性共聚物自组装而成的纳米球；该纳米球直径为100～500nm，其中聚乙二醇组成纳米球的亲水晕层，由碘苯类单体与苯硼酸频哪醇酯共同修饰的聚多肽骨架组成纳米球的疏水核或膜层；所述造影剂用于电子计算机断层扫描成像，X射线衰减系数为100～2500HU，且可有效避免含碘造影剂引起的肾脏部位氧化应激与肾功能损伤，将造影剂引起的肌酐水平的上升控制在25％以下，避免造影剂肾病的发生。本专利技术提出的具有肾脏保护功能的电子计算机断层扫描成像纳米造影剂及其制备方法，具体步骤如下：(1)两亲性共聚物的合成步骤：将甲氧基聚乙二醇胺和氨基酸环内酸酐溶于第一类溶剂中，真空下聚合24-72h后在第二类溶剂中沉淀，得到聚乙二醇-聚多肽共聚物，所述甲氧基聚乙二醇胺和氨基酸环内酸酐的摩尔比为1:(30～60)。将所述聚乙二醇-聚多肽共聚物溶于第一类溶剂中，加入苯硼酸频哪醇酯反应12-48h，再加入碘苯类单体反应12-48h，在第二类溶剂中沉淀得到目标共聚物，所述苯硼酸频哪醇酯与碘苯类单体的摩尔比为1:(1～5)。(2)纳米造影剂的制备步骤：将步骤(1)所得的两亲性共聚物溶解在第三类溶剂当中，控制两亲性嵌段共聚物浓度为0.05～10mg/mL，完全溶解后在剧烈搅拌下以10～40d/min的速度滴加1-10倍于所述有机溶剂体积的去离子水，在去离子水中透析4～100h，每0.5～10h换一次水，透析袋中最终产物为具有实心或空心球结构的纳米造影剂水溶液；本专利技术中，步骤(1)中所述第一类溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或几种；所述第二类溶剂包括正己烷、石油醚、丙酮、乙醚和乙酸乙酯中的一种或几种。本专利技术中，步骤(1)中所述氨基酸环内酸酐带有反应性基团，包括氨基、羟基或巯基中的一种；所述碘苯类单体为碘苯、二碘苯、三碘苯、四碘苯或五碘苯中的一种。本专利技术中，步骤(1)中所述甲氧基聚乙二醇胺的加入量为0.05～0.5mmol，所述甲氧基聚乙二醇胺和所述和氨基酸环内酸酐的摩尔比为1:(30～60)，所述二甲基甲酰胺的体积为10～100mL。本专利技术中，步骤(1)中所述苯硼酸频哪醇酯与碘苯类单体对所述聚乙二醇-聚多肽共聚物的反应性基团的修饰率之和为100％，所述苯硼酸频哪醇酯与碘苯类单体的摩尔比为1:(1～5)。本专利技术中，步骤(2)中所述第三类溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜或二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、甲苯或丙酮中的一种或两种及以上。本专利技术中，步骤(2)中所述聚合物组装成的空心球或实心球是胶束、囊泡、微球或核壳结构纳米粒子中的一种或两种及以上。相对于现有技术中的方案，专利技术的有益效果是：第一、本专利技术的纳米造影剂具有良好的水溶性及分散性，且在PBS、血清中均有良好的稳定性，分散均匀，不易团聚，保存时间长，保障了体内应用的安全性。第二、本专利技术的纳米造影剂以具有反应性基团的多肽为骨架，后修饰步骤简单高效，设计扩展性强，且具有良好的生物可降解性，可避免因为不可降解、难以代谢在体内积累而引起的毒性。第三、本专利技术的纳米造影剂具有超过30分钟的体内循环时间，在引入抗氧化基团的同时，碘含量相较小分子造影剂并无下降，因此具有较高的X射线衰减系数，电子计算机断层扫描成像增强效果良好，且可避免由于短时间内代谢大量造影剂所造成的肾损伤。第四、本专利技术的纳米造影剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种电子计算机断层扫描成像纳米造影剂，其特征在于：所述造影剂是由带有成像基团和抗氧化基团的两亲性共聚物自组装而成的纳米球。/n

【技术特征摘要】
1.一种电子计算机断层扫描成像纳米造影剂，其特征在于：所述造影剂是由带有成像基团和抗氧化基团的两亲性共聚物自组装而成的纳米球。


2.根据权利要求1所述的电子计算机断层扫描成像纳米造影剂，其特征在于：所述造影剂用于电子计算机断层扫描成像，X射线衰减系数为100～2500HU。


3.根据权利要求1所述的电子计算机断层扫描成像纳米造影剂，其特征在于：所述纳米球直径为100～500nm。


4.根据权利要求1所述的电子计算机断层扫描成像纳米造影剂，其特征在于：聚乙二醇组成所述纳米球的亲水晕层，由碘苯类单体与苯硼酸频哪醇酯共同修饰的聚多肽骨架组成所述纳米球的疏水核或膜层。


5.根据权利要求1所述的电子计算机断层扫描成像纳米造影剂，其特征在于：所述造影剂可减轻含碘造影剂引起的肾脏部位氧化应激与肾功能损伤，将造影剂引起的肌酐水平的上升控制在25％以下，避免造影剂肾病的发生。


6.权利要求1至5中任一所述的电子计算机断层扫描成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)两亲性共聚物的合成
将甲氧基聚乙二醇胺和氨基酸环内酸酐溶于第一类溶剂中，真空下聚合48h后在第二类溶剂中沉淀，得到聚乙二醇-聚多肽共聚物，所述甲氧基聚乙二醇胺和氨基酸环内酸酐的摩尔比为1:(30～60)；将所述聚乙二醇-聚多肽共聚物溶于第一类溶剂中，加入苯硼酸频哪醇酯反应24h，再加入碘苯类单体反应24h，在第二类溶剂中沉淀得到目标共聚物，所述苯硼酸频哪醇酯与碘苯类单体的摩尔比为1:(1～5)；
(2)纳米造影剂的制备
将步骤(1)所得的两亲性共聚物溶解在第三类溶剂当中，控制两亲性嵌段共聚物浓度为0.05～10mg/mL，完全溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜建忠，刘丹青，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：上海;31