1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基氟喹诺酮‑3‑羧酸酯的制备方法，它是以由廉价易得的2,3,4,5‑四氟苯甲酰氯而制得的2‑(2,3,4,5‑四氟苯基)甲酰基‑3‑(N,N‑二甲胺基)丙烯酸酯为原料，经取代、二次关环、水解和二次取代反应得1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基氟喹诺酮‑3‑羧酸酯。本发明专利技术具有绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的优点，该制备方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。

Preparation of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxyfluoroquinolone-3-carboxylate

【技术实现步骤摘要】
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法
本专利技术涉及有机药物化学领域，尤其是涉及1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法。
技术介绍
喹诺酮类药物（Quinlones），属于化学合成抗菌药，是一类十分重要的广谱抗生素，也是继磺胺类药物之后在合成抗生素方面最重要的突破。自20世纪60年代第一代喹诺酮类萘啶酸问世以来，喹诺酮类药物便广泛应用于临床。由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、与常用抗菌药物无交叉耐药性等特点，临床应用迅速普及，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物。1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯（又名：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯，其化学结构如图1）是合成氟喹诺酮类的关键中间体,其相关药物中加替沙星(Gatifloxacin)、巴洛沙星(Balofloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)（其化学结构如图1）已经上市,并在临床上取得良好疗效。r>目前，文献报道的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于：/nA、制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羟烷基)胺基丙烯酸酯：以2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸酯为原料，在1-胺基醇和第一种溶剂的作用下生成2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羟烷基)胺基丙烯酸酯；/nB、制备8,9-二氟-2-烷基-6-氧-

【技术特征摘要】
1.1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于：
A、制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羟烷基)胺基丙烯酸酯：以2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸酯为原料，在1-胺基醇和第一种溶剂的作用下生成2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羟烷基)胺基丙烯酸酯；
B、制备8,9-二氟-2-烷基-6-氧-2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸酯：以步骤A中制备的2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羟烷基)胺基丙烯酸酯为原料，在第一种碱性试剂和第二种溶剂的作用下生成8,9-二氟-2-烷基-6-氧-2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸酯；
C、制备6,7-二氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯：以步骤B中制备的8,9-二氟-2-烷基-6-氧-2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸酯为原料，在酸性试剂和第三种溶剂的作用下生成6,7-二氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯；
D、制备1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯：以步骤C中制备的6,7-二氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯为原料，在甲基化试剂、第二种碱性试剂和第四种溶剂的作用下生成6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯，继而在环丙基化试剂的作用下生成1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯。


2.根据权利要求1所述的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于：在步骤A中，所用的2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸酯中的R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、新己基、正庚基、异庚基、仲庚基、新庚基、正辛基、异辛基、仲辛基、新辛基、正壬基、异壬基、仲壬基、新壬基、正癸基、异癸基、仲癸基、新癸基、苯基、对甲苯基、苄基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种；所用的1-胺基醇中的R2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、1-萘基或2-萘基中的一种；所用的第一种溶剂为乙腈、丙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸丁酯、戊酸甲酯、戊酸乙酯、戊酸丙酯、己酸甲酯、己酸乙酯、己酸丙酯、己酸丁酯、庚酸甲酯、庚酸乙酯、庚酸丙酯、庚酸丁酯、辛酸甲酯、辛酸乙酯、辛酸丙酯、辛酸丁酯、壬酸甲酯、壬酸乙酯、壬酸丙酯、壬酸丁酯、癸酸甲酯、癸酸乙酯、癸酸丙酯、癸酸丁酯、苯、甲苯、氯苯、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、正丙醚、异丙醚、正丁基醚、叔丁基醚、新戊基醚、苯甲醚、二苯醚、1-萘甲醚、1-萘甲醚、环氧乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、仲戊醇、新戊醇、正己醇、异己醇、仲己醇、新己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、1,2-乙二醇、甘油、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、软脂酸、硬脂酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、延胡索酸、安息香酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、萘甲酸或萘乙酸中的一种。


3.根据权利要求2所述的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于：在步骤A中，所用的2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸酯中的R1为乙基；所用的1-胺基醇中的R2为苯基；所用的第一种溶剂为乙酸。


4.根据权利要求1所述的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于：在步骤B中，所用的第一种碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸钡、磷酸氢钡、磷酸二氢钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡中的一种；所用的第二种溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸丁酯、戊酸甲酯、戊酸乙酯、戊酸丙酯、己酸甲酯、己酸乙酯、己酸丙酯、己酸丁酯、庚酸甲酯、庚酸乙酯、庚酸丙酯、庚酸丁酯、辛酸甲酯、辛酸乙酯、辛酸丙酯、辛酸丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建平，黄国平，方文超，黄川，李倩，赖良川，刘涛，
申请(专利权)人：江西农业大学，南昌江滕药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36