用于抗LAG-3抗体的给药方案及其用途制造技术

公开了与LAG‑3特异性结合的抗体分子的剂量方案。该抗体分子可以用来治疗或预防癌性或传染性病状和疾病。

Drug delivery scheme and application for anti LAG-3 antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抗LAG-3抗体的给药方案及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月20日提交的美国临时申请号62/534,798和2018年3月16日提交的美国临时申请号62/643,992的权益。前述申请的内容因而通过引用的方式完整并入。序列表本申请含有已经通过电子方式以ASCII格式提交并因而通过引用方式完整并入的序列表。所述ASCII拷贝创建于2018年7月17日，命名为C2160-7019WO_SL.txt，并且大小为233.727字节。
技术介绍
淋巴细胞活化基因-3或LAG-3(也称作CD223)是免疫球蛋白超基因家族的成员并且在以下细胞上表达：活化的T细胞(Huard等人(1994)Immunogenetics39:213)、NK细胞(Triebel等人(1990)J.Exp.Med.171:1393-1405)、调节型T细胞(Huang等人(2004)Immunity21:503-513；Camisaschi等人(2010)JImmunol.184:6545-6551；Gagliani等人(2013)NatMed19:739-746)和浆细胞样树状细胞(DCs)(Workman等人(2009)JImmunol182:1885-1891)。LAG-3是位于第12号染色体上的基因编码的膜蛋白并且在结构和遗传上与CD4相关。类似于CD4，LAG-3可以与细胞表面上的MHCII类分子相互作用(Baixeras等人(1992)J.Exp.Med.176:327-337；Huard等人(1996)Eur.J.Immunol.26:1180-1186)。已经提出LAG-3与MHCII类的直接结合在下调CD4+T淋巴细胞的抗原依赖性刺激作用中发挥作用(Huard等人(1994)Eur.J.Immunol.24:3216-3221)并且还已经显示LAG-3阻断作用使肿瘤或自身抗原模型(Gross等人(2007)JClinInvest.117:3383-3392)和病毒模型(Blackburn等人(2009)Nat.Immunol.10:29-37)中的CD8+淋巴细胞复生。另外，LAG-3的胞质内区域可以与LAP(LAG-3相关蛋白)相互作用，所述LAP是参与CD3/TCR活化途径下调的信号转导分子(Iouzalen等人(2001)Eur.J.Immunol.31:2885-2891)。另外，已经显示活化时CD4+CD25+调节型T细胞(Treg)表达LAG-3，这促成Treg细胞的阻抑活性(Huang,C.等人(2004)Immunity21:503-513)。LAG-3还可以通过Treg细胞以T细胞依赖性和非依赖性机制负向调节T细胞稳态(Workman,C.J.和Vignali,D.A.(2005)J.Immunol.174:688-695)。因此，需要调节LAG-3功能和表达LAG-3的细胞的功能的新治疗方案，包括抗LAG-3抗体分子的给药方案和制剂，以治疗疾病，如癌症。专利技术简述本文至少部分地公开了以高亲和力和特异性与淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)结合的抗体分子(例如，人源化抗体分子)。还提供了包含抗LAG-3抗体分子的药物组合物和剂量制剂。本文公开的抗LAG-3抗体分子可以(单独或联合其他治疗药、程序或模式)用来治疗或预防疾病，如癌疾病(例如，实体瘤和血液癌症)以及传染性疾病(例如，慢性传染病或败血症)。因此，本文公开了使用抗LAG-3抗体分子治疗多种疾病的方法，包括给药方案。在某些实施方案中，按近平(flat)剂量或固定剂量施用或使用抗LAG-3抗体分子。因此，在一个方面，本公开以一种治疗受试者中(例如，抑制、减少、缓解或预防)疾病(例如，过度增生性病状或疾病(例如，癌症))的方法为特征。在某些实施方案中，该方法包括将抗LAG-3抗体分子(例如，本文所述的抗LAG-3抗体分子)按约300mg至约500mg、约500mg至约700mg或约700mg至约900mg的剂量每三周一次或每四周一次向受试者施用。在某些实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约300mg至约500mg的剂量每三周一次或每四周一次施用。在其他实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约500mg至约700mg的剂量每三周一次或每四周一次施用。在其他实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约700mg至约900mg的剂量每三周一次或每四周一次施用。在其他实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约300mg至约500mg、约500mg至约700mg或约700mg至约900mg的剂量每三周一次施用。在其他实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约300mg至约500mg、约500mg至约700mg或约700mg至约900mg的剂量每四周一次施用。在一些实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约300mg至约500mg，例如，约350mg至约450mg、约300mg至约400mg或约400mg至约500mg，例如，约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg的剂量每三周一次施用。在某些实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约350mg至约450mg(例如，约400mg)的剂量每三周一次施用。在一些实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约500mg至约700mg，例如，约550mg至约650mg、约500mg至约600mg或约600mg至约700mg，例如，约500mg、约533mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的剂量每四周一次施用。在某些实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约500mg至约650mg，例如，约533mg或约600mg的剂量每四周一次施用。在一些实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约700mg至约900mg，例如，约750mg至约850mg、约700mg至约800mg或约800mg至约900mg，例如，约700mg、约750mg、约800mg、约850mg或约900mg的剂量每四周一次施用。在某些实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按约750mg至约850mg(例如，约800mg)的剂量每四周一次施用。在一些实施方案中，将抗LAG-3抗体分子按导致以下一种或两种情况的剂量或给药方案施用：(a)受试者中(例如，血液中)50％或更多(例如，60％或更多、70％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、99％或更多)的可溶性LAG-3由抗LAG-3抗体分子结合；或(b)受试者中(例如，癌中)50％或更多(例如，60％或更多、70％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、99％或更多)的膜结合型LAG-3由抗LAG-3抗体分子结合。在一些实施方案中，在血液样品(例如，血清样品或血浆样品)中测定抗LAG-3抗体分子与可溶性LAG-3的结合。在一些实施方案中，在癌(例如，癌样品)中测定抗LAG-3抗体分子与膜结合型LAG-3的结合。在一些实施方案中，当受试者具有抗LAG-3抗体分子本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗LAG-3抗体分子，在治疗受试者中的癌症时，按约300mg至约500mg每三周一次或约700mg至约900mg每四周一次的剂量使用，/n其中抗LAG-3抗体分子包含：重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含SEQ ID NO:701的氨基酸序列的VHCDR1、SEQ ID NO:702的氨基酸序列的VHCDR2和SEQ IDNO:703的氨基酸序列的VHCDR3；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:710的氨基酸序列的VLCDR1、SEQ ID NO:711的氨基酸序列的VLCDR2和SEQ ID NO:712的氨基酸序列的VLCDR3。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170720 US 62/534,798;20180316 US 62/643,9921.一种抗LAG-3抗体分子，在治疗受试者中的癌症时，按约300mg至约500mg每三周一次或约700mg至约900mg每四周一次的剂量使用，
其中抗LAG-3抗体分子包含：重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含SEQIDNO:701的氨基酸序列的VHCDR1、SEQIDNO:702的氨基酸序列的VHCDR2和SEQIDNO:703的氨基酸序列的VHCDR3；所述轻链可变区包含SEQIDNO:710的氨基酸序列的VLCDR1、SEQIDNO:711的氨基酸序列的VLCDR2和SEQIDNO:712的氨基酸序列的VLCDR3。


2.一种治疗受试者中癌症的方法，所述方法包括将抗LAG-3抗体分子按约300mg至约500mg每三周一次或约700mg至约900mg每四周一次的剂量向受试者施用，
其中抗LAG-3抗体分子包含：重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含SEQIDNO:701的氨基酸序列的VHCDR1、SEQIDNO:702的氨基酸序列的VHCDR2和SEQIDNO:703的氨基酸序列的VHCDR3；所述轻链可变区包含SEQIDNO:710的氨基酸序列的VLCDR1、SEQIDNO:711的氨基酸序列的VLCDR2和SEQIDNO:712的氨基酸序列的VLCDR3。


3.根据权利要求1所述用途的抗体分子或根据权利要求2所述方法，其中将抗LAG-3抗体分子按约300mg至约500mg的剂量每三周一次使用。


4.根据权利要求3所述用途的抗体分子，或根据权利要求3所述方法，其中将抗LAG-3抗体分子按约400mg的剂量每三周一次使用。


5.根据权利要求1所述用途的抗体分子或根据权利要求2所述方法，其中将抗LAG-3抗体分子按约700mg至约900mg的剂量每四周一次使用。


6.根据权利要求5所述用途的抗体分子，或根据权利要求5所述方法，其中将抗LAG-3抗体分子按约800mg的剂量每四周一次使用。


7.根据权利要求1或3-6中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-6中任一项所述方法，其中抗体分子包含VH和VL，所述VH包含SEQIDNO:706的氨基酸序列，所述VL包含SEQIDNO:718的氨基酸序列。


8.根据权利要求1或3-7中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-7中任一项所述方法，其中抗体分子包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:709的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:721的氨基酸序列。


9.根据权利要求1或3-6中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-6中任一项所述方法，其中抗体分子包含VH和VL，所述VH包含SEQIDNO:724的氨基酸序列，所述VL包含SEQIDNO:730的氨基酸序列。


10.根据权利要求1、3-6或9中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-6或9中任一项所述方法，其中抗体分子包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:727的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:733的氨基酸序列。


11.根据权利要求1或3-10中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-10中任一项所述方法，其中癌是实体瘤或血液学癌。


12.根据权利要求1或3-11中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-11中任一项所述方法，其中癌选自脑癌、胰腺癌、皮肤癌、肾癌、乳腺癌、病毒相关的癌、肛管癌症、宫颈癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌(NPC)、阴茎癌、阴道或外阴癌、结直肠癌、肺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或癌症转移病灶。


13.根据权利要求12所述用途的抗体分子，或根据权利要求12所述方法，其中脑癌是胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤。


14.根据权利要求12所述用途的抗体分子，或根据权利要求12所述方法，其中皮肤癌是黑素瘤或Merkel细胞癌。


15.根据权利要求12所述用途的抗体分子，或根据权利要求12所述方法，其中肾癌是肾细胞癌(RCC)。


16.根据权利要求12所述用途的抗体分子，或根据权利要求12所述方法，其中乳腺癌是乳腺癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。


17.根据权利要求12所述用途的抗体分子，或根据权利要求12所述方法，其中病毒相关的癌选自肛管癌症、宫颈癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌(NPC)、阴茎癌或者阴道或外阴癌。


18.根据权利要求12所述用途的抗体分子，或根据权利要求12所述方法，其中结直肠癌选自微卫星不稳定性结直肠癌、微卫星稳定性结直肠癌、错配修复完整型结直肠癌或错配修复缺陷型结直肠癌。


19.根据权利要求12所述用途的抗体分子，或根据权利要求12所述方法，其中肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。


20.根据权利要求12所述用途的抗体分子，或根据权利要求12所述方法，其中淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤(HL)或弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。


21.根据权利要求1或3-20中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-20中任一项所述方法，其中癌症是晚期癌、转移性癌、复发性癌、复发的癌或不可切除性癌。


22.根据权利要求1或3-21中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-21中任一项所述方法，其中将抗LAG-3抗体分子与第二治疗药或模式组合使用。


23.根据权利要求1或3-22中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-22中任一项所述方法，其中将抗LAG-3抗体分子与PD-1抑制剂组合使用。


24.根据权利要求23所述用途的抗体分子，或根据权利要求23所述方法，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、PF-06801591、BGB-A317、INCHR1210、TSR-042或AMP-224。


25.根据权利要求23或24所述用途的抗体分子，或根据权利要求23或24所述方法，其中将PD-1抑制剂按约300mg每三周一次或约400mg每四周一次的剂量使用。


26.根据权利要求1或3-25中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-25中任一项所述方法，其中将抗LAG-3抗体分子与PD-L1抑制剂组合使用。


27.根据权利要求26所述用途的抗体分子，或根据权利要求26所述方法，其中PD-L1抑制剂选自FAZ053、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或BMS-936559。


28.根据权利要求1或3-27中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-27中任一项所述方法，其中将抗LAG-3抗体分子与化疗药组合使用。


29.根据权利要求28所述用途的抗体分子，或根据权利要求28所述方法，其中化疗药选自铂剂和核苷酸类似物或前体类似物。


30.根据权利要求29所述用途的抗体分子，或根据权利要求29所述方法，其中铂剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂或tetraplatin。


31.根据权利要求29所述用途的抗体分子，或根据权利要求29所述方法，其中核苷酸类似物或前体类似物包括卡培他滨。


32.根据权利要求1或3-31中任一项所述用途的抗体分子，或根据权利要求2-31中任一项所述方法，其中抗LAG-3抗体分子用来治疗选自NSCLC、黑素瘤、肾癌、胶质母...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·斯泰因，F·D·沃格尔，D·塞拉米，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH