一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种如式(I)所示的芳基三氮唑莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用。本发明专利技术通过对莪术醇12‑位双键结构改造，得到多个含三氮唑结构的莪术醇衍生物，通过体外细胞实验显示，所述的含三氮唑结构的莪术醇衍生物对人结肠癌细胞Sw620细胞株表现出良好的生物活性，可用于一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用。预防或/和治疗人结直肠癌，在医药领域具有巨大的应用前景。本发明专利技术公开的含三氮唑结构的莪术醇衍生物的合成方法简便、反应条件温和、易于操作，且合成过程中原料易得、生产成本较低，适于工业化生产应用。

A triazole containing derivative of Curcumol and its application in the preparation of drugs for the treatment of human colorectal cancer

【技术实现步骤摘要】
一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用
本专利技术属于天然药物及药物化学领域，具体涉及一种含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物及其应用，特别涉及一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用。
技术介绍
结肠直肠癌(carcinomaofcolonandrectum)是胃肠道中常见的恶性肿瘤，发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。随着城市现代化程度提高，人民生活水平的提高，生活方式及饮食结构的改变，鸡鸭鱼肉等高热量、高脂肪、高蛋白食物摄入增多及人口老龄化进程，结直肠肿瘤高发的问题将越来越突出，值得引起我们的关注。我国有着丰富的中药资源，近年来，研究者对具有肿瘤活性的中药进行了大量的筛选，表明抗肿瘤中药有调节机体免疫功能、抑制肿瘤微血管生成、直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、逆转癌细胞的多重耐药、调节细胞信号传导、抑制端粒酶活性等多种作用机制，且中药具有多靶点、多环节等西药难以具备的特性，药理作用广泛，同一种中药常常从整体调节，提高机体自身抗病能力，通过多种机制达到抗肿瘤的作用。随着对中药抗肿瘤作用实验和临床研究的不断深入，中药抗肿瘤作用越来越受到国际社会的认可。莪术醇(Curcumol)是传统中药莪术挥发油的重要组成部分，目前已从多种植物中分离获得，这些植物大多分布在东南亚、中国、印度尼西亚、印度和秘鲁等地。莪术醇(Curcumol)，别称姜黄醇、姜黄环奥醇，结构上属于愈创木烷倍半萜类天然产物，由五元环和七元环稠合而成，其中七元环通过半缩酮的氧桥形成了一个新的五元环和六元环，从而使得三个环的张力变小，形成了具有一定刚性结构的稳定化合物。据文献报道，莪术醇具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗早孕等广泛的生物活性，尤其在抗肿瘤方面，莪术醇表现出潜在的抗癌活性，如肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌等。(参阅文献WeiW,AzharRasulAS,SarfrazI,etal.Curcumol:FromPlantRootstoCancerRoots[J].Internationaljournalofbiologicalsciences,2019,15(8):1600.)但是，由于莪术醇独特的化学结构，其水溶性较低，抗肿瘤活性表现尚不突出，还存在很大的优化改善空间。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有三氮唑结构的莪术醇衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用，所述的含有三氮唑结构的莪术醇衍生物在有效剂量下对人结直肠癌细胞株Sw620细胞株具有很好的抑制效果。本专利技术采用的技术方案如下：一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物的结构如下式(I)所示：式(I)中，R为被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6磺酰基、C1-C6烷硫基、氟代烷基取代的取代芳基或取代芳杂基。进一步，优选的，所述的R为被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6磺酰基、C1-C6烷硫基、氟代烷基取代的苯基。再进一步，优选的，所述的R为苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基，3-氯苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-溴苯基。更进一步，所述含三氮唑结构的莪术醇衍生物的结构优选为式C-01～C-10所示的化合物中的任意一种：本专利技术还提供了一种含有三氮唑结构的莪术醇衍生物应用于制备抗肿瘤细胞的药物。进一步，所述的肿瘤细胞为人结直肠癌细胞。再进一步，所述的人结直肠癌细胞优选为Sw620癌细胞。另一方面，本专利技术还提供了一种治疗人结直肠癌的药物，所述药物包含有效剂量的含有三氮唑结构的莪术醇衍生物。此外，本专利技术还提供如所述Ⅰ所示的含有三氮唑结构的莪术醇衍生物的合成方法，具体的合成路线如下：所述的合成方法包括以下步骤：(1)将天然产物莪术醇溶于有机溶剂A中，在-5～0℃下分批加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，30min后加毕，在0～50℃下反应1～6h，TLC检测反应，反应结束后，向得到的反应液A中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析分离纯化，制得式(II)所示的化合物；所述的莪术醇化合物、和m-CPBA的投料物质的量之比为1:2～5；(2)将式(II)所示的化合物溶于有机溶剂B中，在30～100℃搅拌反应，搅拌10min后加入碱性物质A，在30～100℃反应1～10h，TLC检测反应，反应结束，得到反应液B，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置1～3h，析出白色固体，过滤得到式(III)化合物；所述的式(II)所示的化合物和碱性物质A的投料物质的量之比为1:0.2～1；(3)将式(III)所示的化合物溶于有机溶剂C中，加入碱性物质C，在0～30℃搅拌反应15min，滴加化合物3-溴丙炔，在0～30℃下反应10～24h，TLC检测反应，反应结束后，向得到的反应液C中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析分离纯化，制得式(IV)所示的化合物；所述的式(III)化合物、碱性物质C和3-溴丙炔的投料物质的量之比为1:1～5：1～1.5；(4)将式(IV)所示的化合物溶于有机溶剂D中，依次加入五水硫酸铜，抗坏血酸，式(Ⅴ)所示的取代的芳基叠氮化物，在0～30℃下反应4～8h，TLC检测反应，反应结束后，向得到的反应液D中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析分离纯化，制得式(I)所示的化合物；所述的式(IV)所示的化合物、五水硫酸铜、抗坏血酸和式(Ⅴ)所示的取代的芳基叠氮化物的投料物质的量之比为1:0.2：0.1～0.5:1～1.5。进一步，步骤(1)中：所述有机溶剂A选自下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂A的用量以莪术醇化合物的质量计为10～50mL/g。优选地，所述的反应温度为-5～0℃，反应时间为1～3h。所述的莪术醇化合物、和m-CPBA的投料物质的量之比优选为1:2～3。进一步，步骤(2)中：所述的有机溶剂B为甲苯、四氢呋喃、乙醇、甲醇或1,4-二氧六环。优选为乙醇或甲醇；所述有机溶剂B的用量以式(II)所示的质量计为10～50mL/g。所述的碱性物质A为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。优选地，所述的反应温度为70～80℃，反应时间为5～8h。所述的式(II)和碱性物质A的投料物质的量之比优选为1：0.5～0.8。进一步，步骤(3)中：所述有机溶剂C选自下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃或甲苯；所述有机溶剂C的用量以式(III)所示的化合物的质量计为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式(I)所示含三氮唑结构的莪术醇衍生物：/n

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示含三氮唑结构的莪术醇衍生物：



式(I)中，R为被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6磺酰基、C1-C6烷硫基、氟代烷基取代的取代芳基或取代芳杂基。


2.如权利要求1所述的含三氮唑结构的莪术醇衍生物，其特征在于：所述的R为被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6磺酰基、C1-C6烷硫基、氟代烷基取代的苯基。


3.如权利要求1所述的含三氮唑结构的莪术醇衍生物，其特征在于：所述的R为苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基，3-氯苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-溴苯基。

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥伟，聂添情，张兴贤，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33