【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂及其用途。
技术介绍
细胞自噬是一种细胞内降解的通路，是将细胞内受损或失去功能的蛋白质以及细胞器运输至溶酶体，并进行消化和降解的过程。在生物进化中，细胞自噬是一种保守的过程，从酵母到植物细胞再到哺乳动物细胞，都存在这样的过程。现有的研究表明，细胞自噬在维持生理功能如饥饿时提供营养、清除细胞内容物、抗原呈递等方面起着重要的作用，并在癌症、感染性疾病、神经退行性疾病等扮演着重要的角色。细胞自噬在肿瘤的发生发展中起到双刃剑的作用：在肿瘤发生早期，自噬缺陷会增加基因组的不稳定性，促进癌变过程；肿瘤快速生长和转移阶段，自噬可以抵抗应激条件抑制失巢凋亡，维持肿瘤细胞生存。虽然自噬与肿瘤之间的关系在肿瘤发生发展的不同阶段有所不同，但针对进展晚期以及化疗耐药的癌症，细胞自噬调节剂的开发将有重大的价值。目前共有30余项关于调节自噬的药物临床试验，例如单独使用羟氯喹、氯喹或与其他抗肿瘤药物联用评价细胞自噬的抑制对难治性...
【技术保护点】
权 利 要 求 /n1、 一种通式①所示化合物或其药学上可接受的盐- /n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170522 CN 2017103649864权利要求
1、一种通式①所示化合物或其药学上可接受的盐-
其中-
X和Y各自独立地选自0，S，NRa，NOH和CH2;
U和V各自独立地选自C，S，SO和PORa;
W、Z和T各自独立地选自0，S，SO,S02，N，NRa,CO,C，CRa，和CH2;
m为0，1，2或3;
n为0，1，2或3;
选自氢，氘，C1-6烷基，C1-6羟基垸基，C1-6卤代垸基，苯基和取代的苯基；R2表示为-J-K-M-Q,其中
—NA4——NA,
J为NRa，NORa，0，S或，其中^为含至少一个氮原子的二价3-10元杂环烷基或二价3-7元杂环烯基；
K为共价键，NRa，CRcRc.或CReRc，CRcRc，；
M为共价键，0^，，二价3-10元杂环烷基，二价3-7元杂环烯基或二价5-10元杂芳
Q为氢，C1-6垸基，C1-6羟基垸基，-(CH2)p-C(0)Rb，-(CH2)p-C(0)HRb,-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb,-(CH2)p-S02Rb，-(CH2)p-S02NHRb,
p为0，1，2或3;
各Re和Rc'独立地选自氢，羟基，氨基，RaRa'，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代垸基，C1-6羟基烷基，C1-6杂垸基，C1-6垸氧基，C1-6烷氧基垸基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，3-7元杂环烯基，C1-6垸基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6烷基或C1-6垸基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa'，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂垸基，C1-6烷氧基，C3-10环垸基，3-10元杂环垸基，取代或未取代的苯基或吡啶基；
R3、FU和各自独立地选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，-NH-CORb，酯基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基垸基，C1-6杂烷基，C1-6
垸氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代或取代的-COH-(C6-10芳基)，未取代或取代的-CH=CH-(C6-10芳基)，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-10芳基C1-6烷基，未取代或取代的C1-6烷基C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-6烷基，和未取代或取代的C1-6垸基5-10元杂芳基；
或者R3、R4和R5中的两个相邻基团可以连接形成未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环垸基或未取代或取代的3-10元杂环烷基；其中，各Rb独立地为C1-6垸基，C2-6烯基，NHRa，RaRa'，未取代或取代的苯基或3-7元杂环基；
各和Ra'独立地为氢或C1-6垸基，
未取代或取代表示该基团未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基，或者二个相邻取代基可以连接形成C6-10芳基，C5-10杂芳基，C3-10环垸基或C3-10杂环垸基；
并且满足如下条件-
(1)当\¥、Z或T上被R3、和中的一个取代时，该\¥、Z或T是N或CH;
(2)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个基团取代且该基团与、和R5中的另一个相邻基团连接形成未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基时，该\¥、Z或T是C;
(3)当^¥、Z或T上被R3、R4和R5中的二个取代时，该^¥、Z或丁是。。
2、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X和Y各自独立地选自0，S或KH;
U和V各自独立地选自C或S;
W、Z和T各自独立地选自0，N，NRa，CO,C，CRa，禾ΠCH2;
m为。，1或2;
n为0，1或2;
选自氢和氘；
R2表示为-J-K-M-Q,其中
为含至少一个氮原子的二价3-10元杂环垸基或二价3-7元杂环烯基;
K为共价键，NRa，CReRe，或CReRcRcRc，；
M为共价键，
二价3-10元杂环烷基，二价3-7元杂环烯基或二价5-10元杂芳基；
Q为氢，C1-6烷基，C1-6羟基烷基，-(CH2)p-C(0)Rb，-(CH2)p-C(0)HRb,-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb,-(CH2)p-S02Rb，-(CH2)p-S02NHRb,其中，
p为0，1，2或3;
各Re和Rc'独立地选自氢，羟基，氨基，RaRa'，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代垸基，C1-6羟基烷基，C1-6杂垸基，C1-6垸氧基，C1-6烷氧基垸基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，3-7元杂环烯基，C1-6垸基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6垸基或C1-6垸基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa'，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代垸基，C1-6羟基垸基，C1-6杂垸基，C1-6垸氧基，C3-10环垸基，3-10元杂环垸基，取代或未取代的苯基或吡啶基；
R3、E和R5各自独立地选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，H-CORb，酯基，C1-6垸基，C1-6卤代垸基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C1-6垸氧基，C1-6烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代或取代的-COH-(C6-10芳基)，未取代或取代的-CH=CH-(C6-10芳基)，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环烷基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-10芳基C1-6垸基，未取代或取代的C1-6垸基C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基C1-6烷基或未取代或取代的C1-6烷基5-10元杂芳基；
或者、和R5中的两个相邻基团可以连接形成未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环垸基或未取代或取代的3-10元杂环垸基；其中，各Rb独立地为C1-6垸基，C2-6烯基，NHRa，RaRa'，未取代或取代的苯基或3-7元杂环基；
各和Ra'独立地为氢或C1-6垸基；
未取代或取代表示该基团未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-6烧基，C1-6卤代垸基和C1-6羟基烷基，或者二个相邻取代基可以连接形成C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基或3-10元杂环垸基；并且满足如下条件：
(1)当\¥、Z或T上被R3、R4和R5中的一个取代时，该\¥、Z或T是N或CH;
(2)当W、Z或T上被R3、R4和R5中的一个基团取代且该基团与R3、R4和R5中的另一个相邻基团连接形成未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基时，该\¥、Z或T是C;
(3)当^¥、Z或T上被R3、R4和R5中的二个取代时，该^¥、Z或丁是。。
3、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R2选自如下基团:
，和、、·.·'；
其中，A为二价3-10元含氮杂环垸基或二价3-7元含氮杂环烯基；
Rc,Rc'和Re"各自独立地选自氢，羟基，氨基，NRaRa'，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基垸基，C1-6杂垸基，C1-6垸氧基，C1-6垸氧基垸基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，3-7元杂环烯基，C1-6垸基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6垸基和C1-6垸基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa'，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂垸基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，取代或未取代的苯基或吡啶基；
各^和Ra'独立地为氢或C1-6烷基。
4、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R2选自如下基团:
其中，Rc选自氢，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1-6焼基，C1-6卤代垸基或C1-6羟基垸基；
！^和Rc2各自独立地选自氢，羟基，氨基，RaRa'，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6代垸基，C1-6羟基垸基，C1-6杂烷基，C1-6垸氧基，C1-6垸氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环垸基，3-10元杂环垸基，3-7元杂环烯基，C1-6烷基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6垸基或C1-6垸基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa'，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代垸基，C1-6羟基垸基，C1-6杂垸基，C1-6垸氧基，C3-10环烷基，3-10元杂环垸基，取代或未取代的苯基或吡啶基；
或者Rel和Re2连接形成C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环垸基和3-10元杂环烷基；各1^和Ra'独立地为氢或C1-6烷基。
5、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式①化合物选自如下通
其中，X和Y各自独立地选自0，S或NH;
W、Z和T各自独立地选自0，N，NRa，CO，
m为0，1或2;
n为0，1或2;
选自氢和氘；
-NA-NA
J为NRa，NORa,0，S或，其中为含至少一个氮原子的二价3-10元杂环烷基或二价3-7元杂环烯基；
R2'选自：氢，C1-6垸基、C1-6卤代垸基、C1-6垸氧基、C1-6烷胺基、C6-10芳基或
5-10元杂芳基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，-(CH2)m-M-Q，
其中，M为共价键，二价3-10元杂环烷基，二价3-7元杂环烯基或二价5-10元杂芳基；Q为氢，C1-6垸基，C1-6羟基垸基，-(CH2)p-C(0)Rb，-(CH2)p-C(0)HRb，-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb，-(CH2)p-S02Rb，-(CH2)p-S02NHRb，
p为0，1，2或3;
R3、R4和R5各自独立地选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，H-CORb，酯基，C1-6垸基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基垸基，C1-6杂垸基，C1-6
-6烷氧基垸基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代或取代的-COH-(C6-10芳基)，
其中，X和Y独立地是0，S，NH;
W、Z和T各自独立地选自O,N,Ra，CO,C，CRa,或CH:
n为0，1，2或3;
选自氢和氘；
为二价3-10元含氮杂环烷基或二价3-7元含氮杂环烯基;
J选自Ra，NORa，O和S;
K为共价键，NRa，CR。Re，或CR^CReRc，；
Q为氢，C1-6垸基，C1-6羟基垸基，-(CH2)p-C(0)Rb,-(C¾)p-C(0)HRb，-(CH2)p-C(S)Rb，-(CH2)p-C(S)NHRb，-(CH2)p-S02Rb，-(CH2)p-S02NHRb，
p为0，1，2或3;
Rc,Rc'和W各自独立地选自氢，羟基，氨基，NRaRa'，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代垸基，C1-6羟基垸基，C1-6杂垸基，C1-6垸氧基，C1-6烷氧基垸基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环垸基，3-10元杂环烷基，3-7元杂环烯基，C1-6烷基C6-10芳基，5-10元杂芳基C1-6烷基或C1-6烷基5-10元杂芳基；优选选自氢，羟基，氨基，NRaRa'，卤素，羧基，甲酰基，酰胺基，酯基，C1-6卤代垸基，C1-6羟基烷基，C1-6杂垸基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，3-10元杂环烷基，取代或未取代的苯基或吡啶基；
和R4各自独立地选自氢，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，羧基，甲酰基，酰胺基，NH-CORb，酯基，C1-6烷基，C1-6卤代垸基，C1-6羟基垸基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6垸氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代或取代的-COH-(C6-10芳基)，未取代或取代的-CH=CH-(C6-10芳基)，未取代或取代的C6-10芳基，未取代或取代的5-10元杂芳基，未取代或取代的C3-10环烷基，未取代或取代的3-10元杂环垸基，未取代或取代的3-7元杂环烯基，未取代或取代的C6-10芳基C1-6垸基，未取代或取代的C1...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗成，谢雨礼，周兵，姚志艺，乐立艳，万伟，张碧东，张元元，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：微境生物医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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