HDAC1/2选择性抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一类HDAC1/2选择性抑制剂及其用途。具体地，涉及一种通式(1)所示的化合物及其制备方法，及通式(1)化合物及其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为HDAC1/2选择性抑制剂在抗肿瘤药物制备中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，更具体而言，涉及一类hdac1/2选择性抑制剂，及其制备方法和该类化合物用于制备治疗或者预防癌症的药物中的应用。

技术介绍

1、组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，hdac)是一类蛋白酶，其对染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一。异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，由组蛋白乙酰化酶(hat)和组蛋白去乙酰化酶(hdac)协调控制。当hdac过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病。

2、hdac是一个大的酶家族，其成员目前已知有四大类18个不同的亚型。其中ⅰ类包括hdac1、2、3、8四个亚型；ⅱ类包括hdac4、5、6、7、9、10六个亚型(其中4，5，7，9属于ⅱa，6、10属于ⅱb)；ⅳ类仅hdac11一个亚型，其与前两类分别具有一定的同源性；ⅲ类包括sirt1-7共7个亚型，与前三类没有结构同源性。

3、根据已公开的临床结果，hdac1，2，3选择性抑制剂如ms275(e本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种如通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

2.如权利要求1所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，X为-NH2。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，环A为(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基、(C3-C12)环烷基或(3-12元)杂环烷基；环A优选为苯基、(5-7元)杂芳基、(C5-C7)环烷基；环A更优选为苯基、吡啶基或环己基。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合...

【技术特征摘要】

1.一种如通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

2.如权利要求1所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，x为-nh2。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，环a为(c6-c10)芳基、(5-10元)杂芳基、(c3-c12)环烷基或(3-12元)杂环烷基；环a优选为苯基、(5-7元)杂芳基、(c5-c7)环烷基；环a更优选为苯基、吡啶基或环己基。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，r1为h、d、f、cl、br、i；r1优选为h、d或f。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，r2为h、d、f、cl、br、i、(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基、(c1-c3)卤代烷基、(c2-c4)烯基，(c2-c4)炔基，(c3-c6)环烷基、(3-6元)杂环烷基；r2优选为h、d或f。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，cy为(c6-c10)芳基或(5-12元)杂芳基，其中所述(c6-c10)芳基或(5-12元)杂芳基可各自独立任选被1，2，3或4个r4取代；cy优选为苯基、(5-7元)杂芳基；cy更优选为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基。

7.如权利要求6所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，r4为h、d、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-co2ra、-(ch2)mra、-(ch2)mco2ra、-(ch2)mconrarb、-s(o)pra、-s(o)pnrarb、-conrarb、-c(＝nra)-nrarb、-nracorb、-craconrarb、-nraco2ra、-nras(o)pnrarb、-nras(o)pra、-p(o)prarb、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)卤代烷基、(c2-c6)烯基，(c2-c6)炔基，(c3-c12)环烷基、(3-12元)杂环烷基、(c6-c10)芳基、(5-14元)杂芳基、-(c1-c3)亚烷基-(c3-c12)环烷基、-(c1-c3)亚烷基-(3-12元)杂环烷基、-(c1-c3)亚烷基-(c6-c10)芳基、-(c1-c3)亚烷基-(5-14元)杂芳基，其中所述(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)卤代烷基、(c2-c6)烯基，(c2-c6)炔基，(c3-c12)环烷基、(3-12元)杂环烷基、(c6-c10)芳基、(5-14元)杂芳基、-(c1-c3)亚烷基-(c3-c12)环烷基、-(c1-c3)亚烷基-(3-12元)杂环烷基、-(c1-c3)亚烷基-(c6-c10)芳基、-(c1-c3)亚烷基-(5-14元)杂芳基可各自独立任选被1，2，3或4个rc取代；r4优选为h、d、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-ora、-nrarb、-conrarb、-p(o)prarb、-s(o)pra、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)卤代烷基、(c2-c4)烯基，(c2-c4)炔基，(c3-c7)环烷基、(3-7元)杂环烷基；r4更优选为h、d、f、cl、氰基或(c1-c2)烷基。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，r3为h、d、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-co2ra、-(ch2)mra、-(ch2)mco2ra、-(ch2)m-conrarb、-(ch2)m-nrac(o)rb、-s(o)pra、-s(o)pnrarb、-conrarb、-c(＝nra)-nrarb、-nracorb、-craconrarb、-nraco2ra、-nras(o)pnrarb、-nras(o)pra、-p(o)prarb、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)卤代烷基、(c2-c6)烯基，(c2-c6)炔基，(c3-c12)环烷基、(3-12元)杂环烷基、(c6-c10)芳基、(5-14元)杂芳基、-(c1-c3)亚烷基-(c3-c12)环烷基、-(c1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢雨礼，刘文中，钱立晖，
申请(专利权)人：微境生物医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：