【技术实现步骤摘要】
一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法
本专利技术涉及医药合成领域，尤其涉及一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法。
技术介绍
依替米贝（Ezetimble，化学名：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺），是Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量，主要用于治疗高脂血症；该产品2002年在美国首次上市。在依替米贝众多合成路线中，手性（5)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯是其合成的一个中间体。该中间体目前主要采用还原法制备。具体地，目前主要通过还原5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸甲酯的方法制备手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯，但羰基和酯基容易同时被还原，反应条件不易控制。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术确有必要提供一种手性5-(4-氟苯基)-5-...
【技术保护点】
1.一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：/n合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸 以氟苯和戊二酸酐为原料，发生傅克酰基化反应合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸；/n合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸 5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸发生还原反应合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸；/n合成6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮 5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸发生环化反应生产6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮；/n合成目标化合物 6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮发生醇解反应得到目标化合物手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯。/n
【技术特征摘要】
1.一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：
合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸以氟苯和戊二酸酐为原料，发生傅克酰基化反应合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸；
合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸发生还原反应合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸；
合成6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸发生环化反应生产6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮；
合成目标化合物6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮发生醇解反应得到目标化合物手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸的步骤包括：在-20℃～0℃条件下，将戊二酸酐二氯甲烷溶液滴加到二氯甲烷和三氯化铝混合体系中，保持-20℃～0℃搅拌10～30min，然后加入氟苯并控制反应温度在-20℃～20℃反应3～6h，获得5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸，其中戊二酸酐、氟苯和三氯化铝的摩尔比为1:1:1.5～4。
3.根据权利要求2所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸的步骤还包括：在戊二酸酐和氟苯反应结束之后，得到5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸混合物；对所述5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸混合物进行纯化处理，制得5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸纯品。
4.根据权利要求1～3任一项所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸的步骤包括：将5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸溶于甲醇中，-20～20℃条件下分批加入硼氢化钠，维持温度在-20～20℃反应5～7h，制得5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸，其中5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸与硼氢化钠的摩尔比为1:0.25～2。
5.根据权利要求4所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸的步骤还包括：5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸与硼氢化钠的反应结束之后，得到5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸混合物；对所述5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸混合物进行纯化处理，制得5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸纯品。
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【专利技术属性】
技术研发人员：邓照西，
申请(专利权)人：郑州手性药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41
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