一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种手性5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：以氟苯和戊二酸酐为原料，发生傅克酰基化反应合成5‑(4‑氟苯基)‑5‑羰基戊酸；5‑(4‑氟苯基)‑5‑羰基戊酸发生还原反应合成5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸；5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸发生环化反应生产6‑(4‑氟苯基)‑四氢吡喃‑2‑酮；6‑(4‑氟苯基)‑四氢吡喃‑2‑酮发生醇解反应得到目标化合物手性5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸甲酯。本发明专利技术提供的上述合成方法，避免容易同时还原羰基和酯基的问题，反应条件溶液控制，收率高，反应温度温和，方法简单易行，成本低，可实现工业化生产。

Synthesis of chiral methyl 5 - (4-fluorophenyl) - 5-hydroxyvalerate

【技术实现步骤摘要】
一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法
本专利技术涉及医药合成领域，尤其涉及一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法。
技术介绍
依替米贝（Ezetimble，化学名：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺），是Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量，主要用于治疗高脂血症；该产品2002年在美国首次上市。在依替米贝众多合成路线中，手性（5)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯是其合成的一个中间体。该中间体目前主要采用还原法制备。具体地，目前主要通过还原5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸甲酯的方法制备手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯，但羰基和酯基容易同时被还原，反应条件不易控制。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术确有必要提供一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，以克服上述问题。为此，本专利技术提供的技术方案为：一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸（化合物IV）以氟苯和戊二酸酐为原料，发生傅克酰基化反应合成化合物Ⅳ；合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸（化合物III）化合物Ⅳ发生还原反应合成化合物III；合成6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮（化合物II）化合物III发生环化反应生产化合物II；合成目标化合物化合物II发生醇解反应得到目标化合物手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯（化合物I）。因此，本专利技术提供的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成路线为：。基于上述，所述合成化合物IV的步骤包括：在-20℃～0℃条件下，将戊二酸酐二氯甲烷溶液滴加到二氯甲烷和三氯化铝混合体系中，保持-20℃～0℃搅拌10～30min，然后加入氟苯并控制反应温度在-20℃～20℃反应3～6h，获得化合物IV，其中戊二酸酐、氟苯和三氯化铝的摩尔比为1:1:1.5～4。具体地，该步骤的合成化合物Ⅳ的路线如下：。基于上述，所述合成化合物IV的步骤还包括：在戊二酸酐和氟苯反应结束之后，得到化合物IV混合物；对所述化合物IV混合物进行纯化处理，制得纯化合物IV。优选地，化合物IV的纯化方法为：将所述化合物IV混合物倒入冰水中，抽滤得到滤饼，使用二氯甲烷对所述滤饼进行重结晶处理得到化合物Ⅳ纯品。基于上述，所述合成化合物III的步骤包括：将化合物Ⅳ溶于甲醇中，-20～20℃条件下分批加入硼氢化钠，维持温度在-20～20℃反应5～7h，制得化合物III，其中化合物Ⅳ与硼氢化钠的摩尔比为1:0.25～2。具体地，该步骤的合成化合物III的路线如下：。基于上述，所述合成化合物III的步骤还包括：化合物IV与硼氢化钠的反应结束之后，得到化合物III混合物；对所述化合物III混合物进行纯化处理，制得化合物III纯品。优选地，化合物III的纯化方法为：将所述化合物III混合物倒入水中，并使用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去溶剂即得到化合物Ⅲ。基于上述，所述化合物II的步骤包括：将化合物Ⅲ溶于二氯甲烷中，缓慢滴加氯化亚砜，在-10～40℃反应2～3h，制得化合物II。优选地，在该步骤中化合物Ⅲ和氯化亚砜的摩尔比为1:2～4。该步骤的合成化合物II的路线如下：。基于上述，所述化合物II的步骤还包括：化合物III与氯化亚砜的反应结束之后，得到化合物II混合物；对所述化合物II混合物进行纯化处理，制得化合物II纯品。优选地，化合物II的纯化方法为：先除去所述化合物II混合物中的溶剂，再采用乙醇重结晶得到化合物Ⅱ纯品。基于上述，所述合成目标化合物的步骤包括：将化合物Ⅱ溶解于乙醚中，并冷却至-60～-78℃，然后滴加甲基锂的乙醚溶液，维持反应温度在至-60～-78℃反应1～2h，制得目标化合物I，其中化合物Ⅱ与甲基锂的摩尔比为1：1～1.2，反应结束后用氯化铵水溶液猝灭反应。具体地，该步骤的合成化合物II的路线如下：。基于上述，所述合成目标化合物的步骤还包括：化合物II与甲基锂的反应结束之后，得到化合物I混合物；对所述化合物I混合物进行纯化处理，制得化合物I纯品。优选地，在室温下采用乙酸乙酯萃取所述化合物I混合物，除去所述化合物I混合物中的溶剂后使用乙醇重结晶得到化合物Ⅰ纯品。本专利技术提供一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：合成化合物IV戊二酸酐和氟苯在-20℃～20℃发生傅克酰基化反应3～6h合成化合物IV；合成化合物III化合物Ⅳ和硼氢化钠在-20～20℃反应5～7h合成化合物III；合成化合物II化合物Ⅲ和氯化亚砜在-10～40℃发生环化反应2～3h合成化合物II；合成目标化合物化合物Ⅱ和甲基锂在-60～-78℃发生醇解反应1～2h合成目标化合物I手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯。与现有技术相比，本专利技术提供的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经傅克酰基化、还原、环化和醇解四步制得目标产物化合物手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯，避免容易同时还原羰基和酯基的问题，反应条件溶液控制，收率高，收率可达到83%。本专利技术提供的上述合成方法，反应温度温和，方法简单易行，成本低，可实现工业化生产。具体实施方式下面通过具体实施方式，对本专利技术的技术方案做进一步的详细描述。实施例1本实施例提供一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：合成化合物IV在-5℃条件下将12.7g戊二酸酐溶于二氯甲烷溶液中制得戊二酸酐二氯甲烷溶液，将该戊二酸酐二氯甲烷溶液中滴加到二氯甲烷和三氯化铝体系中，保持-5℃搅拌30min，然后再滴加9.6g氟苯，控制反应温度在5℃反应4h，抽滤得到滤饼，使用二氯甲烷重结晶得到20.2g化合物Ⅳ；其中，所述二氯甲烷和三氯化铝体系中的三氯化铝的质量为21g；合成化合物III将20.2g化合物Ⅳ溶于甲醇中，0℃条件下分批加入3.63g硼氢化钠，维持温度在0℃反应5h，反应结束后将反应液倒入水中，并使用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去溶剂即得到19.33g化合物Ⅲ；合成化合物II将19.33g化合物Ⅲ溶于二氯甲烷中，缓慢滴加24g氯化亚砜，在5℃反应3h，除去溶剂后使用乙醇重结晶得到17g化合物Ⅱ；合成目标化合物将17g化合物Ⅱ溶解于乙醚中形成化合物II溶液，冷却该化合物II溶液至-78℃；将2.1g甲基锂溶于乙醚溶液中制备甲基锂乙醚溶液；将该甲基锂乙醚溶液滴加到所述化合物II溶液中，维持反应温度在-78℃反应1h，反应结束后用氯化铵水溶液猝灭反应，反应体系在室温条件下使用乙酸乙酯萃取，除去其中的溶剂，然本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：/n合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸 以氟苯和戊二酸酐为原料，发生傅克酰基化反应合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸；/n合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸 5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸发生还原反应合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸；/n合成6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮 5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸发生环化反应生产6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮；/n合成目标化合物 6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮发生醇解反应得到目标化合物手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：
合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸以氟苯和戊二酸酐为原料，发生傅克酰基化反应合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸；
合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸发生还原反应合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸；
合成6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸发生环化反应生产6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮；
合成目标化合物6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮发生醇解反应得到目标化合物手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯。


2.根据权利要求1所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸的步骤包括：在-20℃～0℃条件下，将戊二酸酐二氯甲烷溶液滴加到二氯甲烷和三氯化铝混合体系中，保持-20℃～0℃搅拌10～30min，然后加入氟苯并控制反应温度在-20℃～20℃反应3～6h，获得5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸，其中戊二酸酐、氟苯和三氯化铝的摩尔比为1:1:1.5～4。


3.根据权利要求2所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸的步骤还包括：在戊二酸酐和氟苯反应结束之后，得到5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸混合物；对所述5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸混合物进行纯化处理，制得5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸纯品。


4.根据权利要求1～3任一项所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸的步骤包括：将5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸溶于甲醇中，-20～20℃条件下分批加入硼氢化钠，维持温度在-20～20℃反应5～7h，制得5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸，其中5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸与硼氢化钠的摩尔比为1:0.25～2。


5.根据权利要求4所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸的步骤还包括：5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸与硼氢化钠的反应结束之后，得到5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸混合物；对所述5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸混合物进行纯化处理，制得5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸纯品。
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【专利技术属性】
技术研发人员：邓照西，
申请(专利权)人：郑州手性药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41