酰化胃泌酸调节素肽类似物制造技术

本发明专利技术涉及一种新型的酰化胃泌酸调节素(oxyntomodulin)肽类似物以及包含其的药物组合物，该药物组合物用于肥胖或超重或伴有上述症状的糖尿病预防或治疗，上述肽与天然胃泌酸调节素相比具有对胰高血糖素样肽‑1(Glucagon‑like peptide‑1，GLP‑1)/胰高血糖素(Glucagon)受体的双重活性化功效(dual GLP‑1R/GlucagonR agonism)以及增加的生物体内半衰期，包含上述酰化胃泌酸调节素肽类似物的药物组合物能够用于肥胖以及糖尿病等代谢疾病的治疗。

Acylated gastrin peptide analogue

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰化胃泌酸调节素肽类似物
本专利技术涉及一种胃泌酸调节素肽类似物(oxyntomodulinpeptideanalogs)以及包含上述胃泌酸调节素肽类似物的可用于对肥胖或超重或伴有上述症状的非胰岛素依赖型糖尿病进行预防或治疗的药物组合物。
技术介绍
代谢性疾病(MetabolicDisease，MetabolicSyndrome)是因为如葡萄糖、脂肪以及蛋白质等的代谢异常而导致的疾病，主要是对因为葡萄糖以及脂肪代谢异常而诱发的癌症、糖尿病、骨代谢疾病、脂肪肝、肥胖以及心血管系统疾病等的统称。2001年报告的美国国家胆固醇教育计划(NationalCholesterolEducationProgram；NCEP)的成人治疗组III(adulttreatmentpanelIII，ATPⅢ)或2012年发表的国际糖尿病联盟(InternationalDiabetesFederation；IDF)代谢性疾病诊断标准如下所述。当①男性腰围达到102或94cm(分别为NCEP或IDF)、女性达到88或80cm(分别为NCEP或IDF)以上的腹部肥胖，②甘油三脂(triglycerides)达到150mg/dL以上的高甘油三酯血症，③男性高密度脂蛋白(HDL)胆固醇达到40mg/dL、女性达到50mg/dL以下，④血压达到130/85mmHg以上的高血压或⑤空腹血糖(fastingglucose)达到110mg/dL以上等五种危险因子中呈现出三种以上的症状的情形，可被分类为代谢性疾病。根据世界卫生组织(WorldHealthOrganization；WHO)的报告，全球的肥胖发病率从1980年到2014年之间增加了2倍以上，在2014年18岁以上成人中的39％(男性38％、女性40％)为超重而13％(男性11％、女性15％)为肥胖。导致上述肥胖以及超重的根本原因在于卡路里的摄入与消耗之间的能量不均衡，目前认为导致肥胖的危险要素主要包括多脂肪和高能量密度的饮食以及因为现代社会工作性质、交通手段的变化、城市化的增加等而导致的身体活动的减少。在伴有肥胖一起出现的疾病中，仍旧是糖尿病的发病率呈现出了快速增加的趋势，18岁以上成人的糖尿病发病率从1980年的4.7％上升到了2015年的8.5％。糖尿病的发病率尤其在中产阶级以及低收入国家呈现出了高增长率，而糖尿病也是导致失明、肾衰竭、心脏病、脑卒等的主要原因。胰高血糖素(Glucagon)是在胰脏的α细胞中生成的激素，通常起到葡萄糖的新生合成以及通过对存储在肝脏中的糖原进行分解而提高血糖的作用，当所存储的糖原被耗尽时，胰高血糖素将促使肝脏和肾脏新合成葡萄糖并起到抑制食欲以及将所存储的甘油三酯(Triglyceride)分解成脂肪酸的作用，从而通过增加能量代谢量而呈现出体重减轻药效(Diabetes.co.uk.theglobaldiabetescommunity，AnimSciJ.2016；87(9):1090-1098)。胰高血糖素样肽-1(GLP-1，Glucagon-likepeptide-1)是胰高血糖素衍生物中的一个，是一种起到血糖降低作用的肽激素。在餐后从小肠的L-细胞中分泌，半衰期很短，不足2分钟，当因为葡萄糖而导致分泌增加时将由胰脏的β细胞诱导胰岛素的分泌，最终从而具有调节血糖并改善β细胞功能的作用。此外，还具有如阻碍胰高血糖素分泌、抑制胃排空、减少食物摄入量等功能(PhysiolRev.2007；87(4):1409-1439)。诺和诺德公司(NovoNordisk)的利拉鲁肽(Liraglutide)是针对2型糖尿病以及肥胖适应症开发出的治疗剂，是一种每天注射1次的人体胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物。利拉鲁肽(Liraglutide)是持续性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(agonist)，通过键合到与内因性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)相同的受体而葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌，从而起到减少食欲、抑制体重增加、降低甘油三酯的作用，因此在美国以及欧洲针对2型糖尿病以产品名Victoza以及针对肥胖以产品名Saxenda进行售卖(ExpertRevCardiovascTher.2015；13(7):753-767)。除利拉鲁肽(Liraglutide)之外，还开发出了如艾塞那肽(Exenatide)、利西那肽(Lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)以及杜拉鲁肽(dulaglutide)等糖尿病治疗剂。但是有报告指出，如上所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂会导致如恶心、呕吐以及食欲不振、头痛和便秘、腹部膨胀等副作用(KoreanJMed.2014；87(1):9-13)。胃泌酸调节素是源自于胰高血糖素的前驱体即胰高血糖素原(proglucagon)的肽，由包括胰高血糖素的完整的29个氨基酸序列的37个氨基酸肽构成，具有与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受体全部键合的双重作用。能够通过减少食物摄入以及增加能量代谢而呈现出体重减轻的效果，胃泌酸调节素的这样的作用比选择性的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂更加优秀，有报告指出，关于胰高血糖素受体激活时的葡萄糖增加所导致的高血糖风险，能够通过随之一起激活的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体所诱发的胰岛素分泌而起到血糖调节作用。有报告指出，胃泌酸调节素在非临床试验中呈现出了进食摄入量和体重的减少以及能量消耗的增加和糖代谢的提升(Diabetes.2009；58(10):2258-2266)，在临床试验中向超重以及肥胖患者以每天3次的频率进行4周的皮下给药时呈现出了平均2.3kg的体重减轻(Diabetes.2005；54:2390-2395)，并且与安慰剂(placebo)组相比也确认了重要的胰岛素分泌以及血糖降低效果(Diabetes.2013；62(Suppl.1):A48)，而在另一个临床试验中持续注射胃泌酸调节素时在没有入呕吐或促进食欲等副作用的情况下确认了能量摄入减少效果(JClinEndocrinolMetab.2003；88:4696-4701)。因为胃泌酸调节素能够呈现出血糖调节、减少食物摄入、增强饱满感等功能，因此作为以治疗肥胖以及血糖调节为目的的新型治疗方法备受瞩目(Molecularmetabolism.2014；3:241-251)。但是，胃泌酸调节素与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)相似，会因为被二肽酰肽酶-IV(Dipeptidylpeptidase-IV；DPP-IV)切断而在生物体内不稳定且具有极短的半衰期(JBiolChem.2002；278:22418-22423)。因此，目前已经有能够通过与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体均衡地选择性结合，而在药理学以及治疗学方面长期持续胃泌酸调节素的作用并克服各个激素肽的副作用的抗二肽酰肽酶-IV(DPP-IV)的胃泌酸调节素衍生物相关的研究报告(Diabetes.2009；58(10):2258-2266)，如默克公司(Merck)、丹麦生物制药公司(Ze本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：包括以下化学式Ⅰ的氨基酸序列：/n<化学式Ⅰ>/nHis-X

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170816 KR 10-2017-01037981.一种胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：包括以下化学式Ⅰ的氨基酸序列：
<化学式Ⅰ>
His-X1-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Arg-Arg-Ala-X10-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-X11-X12-X13-X14-X15-X16(SEQIDNO.49)
在上述化学式中，
X1为Ser或Aib(aminoisobutyricacid)；
X2为Asp或Z；
X3为Tyr或Z；
X4为Ser或Z；
X5为Lys或Z；
X6为Tyr或Z；
X7为Leu或Z；
X8为Asp或Z；
X9为Ser或Aib(aminoisobutyricacid)或Z；
X10为Gln或Z；
X11为Met或Leu；
X12为Asn或Arg；
X13为Thr或Ala；
X14为Lys或Z；
X15为RNRNNIA(SEQIDNO.51)或不存在；
X16在X15存在时为Z或不存在；
C-末端氨基酸能够被任意地酰胺化；
其中，X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X14或X16中的至少一个为Z；
Z为改进型的Lys，Z是作为聚合体部分与间隔子的键合体的Z1和作为亲油性脂质部分的Z2在其侧链键合的形态，其中，Z1通过酰基官能团与Lys侧链直接键合，Z2通过Z1与Lys侧链键合，Z1为以下结构式(1)或结构式(2)，Z2为以下结构式(3)或结构式(4)，
(1)n1＝1～4n2＝1～2
(2)R1，R2＝H或者-CH2OHm＝1～3
(3)p＝12，14,16或18
(4)R3＝OH或NH2P＝12,14,16或18。


2.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
X1位置为Aib。


3.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
X11位置为Leu，X12位置为Arg，X13位置为Ala。


4.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
X10位置为Gln或Lys，X11或X12位置分别从Leu和Arg中进行选择。


5.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
所述间隔子为L-谷氨基酸残基，其γ-羧酸与聚合体部分共价键合，并且α-氨基与亲油性脂质部分共价键合。


6.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
所述聚合体部分是：包括聚乙二醇(PEG)、作为单体的乙二醇、乙醇胺以及乳酸的共聚物，或者是包括甘氨酸以及丝氨酸的聚氨基酸共聚物。


7.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
所述Z包括结构式(1)或结构式(2)的Z1。


8.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
所述亲油性脂质部分Z2包括碳原子数为C14至C20的饱和烃链，该烃链的末端碳为羧酸形式、伯酰胺形式、或者与任意的单一氨基酸共价键合连接的羧酸形式。


9.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
所述Z包括结构式(3)或结构式(4)的Z2。


10.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
包括以下化学式Ⅰ-1的氨基酸序列，
<化学式Ⅰ-1>
HX1QGTFTSDX3SKYLDX9RRAX10DFVQWLX11X12X13X14X15X16(SEQIDNO.50)
在上述式中，
X1为Ser或Aib(aminoisobutyricacid)；
X3为Tyr或Z；
X9为Ser、Aib或Z；
X10为Gln或Z；
X11为Met或Leu；
X12为Asn或Arg；
X13为Thr或Ala；
X14为Lys或Z；
X15为RNRNNIA(SEQIDNO.51)或不存在；
X16在X15存在时为Z或不存在，C-末端能够被酰胺化，
Z与在所述化学式Ⅰ中的定义相同。


11.根据权利要求10所述的胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：
所述肽类似物为化合物1(SEQIDNO.2)、化合物2(SEQIDNO.3)、化合物3(SEQIDNO.4)、化合物4(SEQIDNO.5)、化合物5(SEQIDNO.6)、化合物6(SEQIDNO.7)、化合物7(SEQIDNO.8)、化合物8(SEQIDNO.9)、化合物9(SEQIDNO.10)、化合物10(SEQIDNO.11)、化合物11(SEQIDNO.12)、化合物12(SEQIDNO.13)、化合物13(SEQIDNO.14)、化合物15(SEQIDNO.16)、化合物16(SEQIDNO.17)、化合物17(SEQIDNO.18)或化合物18(SEQIDNO.19)。


12.一种胃泌酸调节素肽类似物，其特征在于：包括以下化学式Ⅱ的氨基酸序列并且在氨基酸序列内具有分子内交联：
<化学式Ⅱ>
His-X17-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X18-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X19-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys(SEQIDNO.53)
在上述化学式中，
X17为Ser或Aib(Aminoisobutyricacid)；
X18为Z；
X19为Asp、Glu、Cys、Hcy(Homoc...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁在盛，李庚锡，蔡洧娜，白桂林，金泰亨，郑日熏，柳采林，任元彬，
申请(专利权)人：东亚ST株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR