用于治疗和/或预防致病性真菌感染和维持微生物群系共生的组合物和方法技术

本文提供了用于治疗和/或预防致病性真菌感染和维持微生物群系共生的组合物和方法。特别地，本文提供了包含经修饰的肽YY(PYY)肽的组合物及其治疗性和/或预防性使用方法。

Compositions and methods for the treatment and / or prevention of pathogenic fungal infections and for maintaining microbial community symbiosis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和/或预防致病性真菌感染和维持微生物群系共生的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月16日提交的美国临时专利申请序列号62/506,902和2017年11月3日提交的美国临时专利申请序列号62/581,358的优先权，所述两个美国临时专利申请序列号均据此通过引用整体并入。关于联邦基金的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的DK042086、DK113788和DK105728的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本文提供了用于治疗和/或预防致病性真菌感染和维持微生物群系共生的组合物和方法。特别地，本文提供了包含经修饰的肽YY(PYY)肽的组合物及其治疗性和/或预防性使用方法。技术背景健康的人肠道微生物区系包含共生的真核真菌。然而，这些相同的共生真菌具有在它们的宿主中引起严重疾病的能力。例如，白色念珠菌(Candidaalbicans)可定殖多达70％的成年人，而这种定殖通常不具有任何不良后果。然而，这些相同的白色念珠菌物种可以从无害酵母形式的生长转变为有毒的菌丝形式，其具有侵入性并且过度生长以产生导致疾病的高真菌负载。念珠菌病在免疫功能低下的患者和糖尿病患者中是严重的问题，并且可发生在通常发生念珠菌属定殖的粘膜部位或当念珠菌属物种逃离其正常生态位并在其它器官系统中复制时的侵入部位。念珠菌血症或血流的念珠菌属感染特别严重，死亡率为30-40％。PYY是在从软骨鱼类到人的脊椎动物物种中产生的高度保守的36残基肽(参考文献1；通过引用整体并入)。自1982年在猪肠和脑中发现PYY以来，已经确定了PYY的多种调控作用，包括控制能量稳态和食物摄入、交感性血管张度、消化、昼夜节律和内分泌以及自主功能(参考文献2-6；通过引用整体并入)。PYY的经典理解调控功能是通过PYY1-36和裂解形式PYY3-36与相应器官组织中的各种受体结合介导的。PYY主要由肠内分泌细胞L细胞的亚组产生，所述细胞亚组在末端回肠和结肠中最丰富，并响应进食而将PYY从基底外侧释放到全身循环中(参考文献7；通过引用整体并入)。还描述了脑干、胰岛和表皮树突状细胞中的PYY表达(参考文献5、8；通过引用整体并入)。
技术实现思路
本文提供了用于治疗和/或预防致病性真菌感染和维持微生物群系共生的组合物和方法。特别地，本文提供了包含经修饰的肽YY(PYY)肽的组合物及其治疗性和/或预防性使用方法。在一些实施方案中，本文提供了组合物，其包含相对于SEQIDNO:3和39-46中的一个或多个具有5个或更少(例如，5个、4个、3个、2个、1个、0个)取代并且与SEQIDNO:1、2和/或6具有小于100％(例如，<95％、<90％)序列同一性的肽。在一些实施方案中，肽包含SEQIDNO:SEQIDNO:3和39-46中的一个或多个的100％序列同一性。在一些实施方案中，提供了肽，其中对应于SEQIDNO:3的位置2的位置处的氨基酸为E或D，SEQIDNO:3的位置13为R或K，SEQIDNO:3的位置17为A，SEQIDNO:3的位置22为L，和/或SEQIDNO:3的位置23为A或R。在一些实施方案中，肽包含SEQIDNO:4、5、15-17、26、29、31和/或34-38中的一个或多个的70％或更高(例如，>75％、>80％、>85％、>90％、>95％)序列同一性。在一些实施方案中，肽包含SEQIDNO:4、5、15-17、26、29、31和/或34-38中的一个的100％序列同一性。在一些实施方案中，(i)肽中的氨基酸残基中的一个或多个是D-对映体，(ii)肽包含N末端乙酰基，(iii)肽包含脱酰胺的C末端基团，(iv)肽包含一种或多种非天然氨基酸，(v)肽包含一种或多种氨基酸类似物，和/或(vi)肽包含一种或多种类肽氨基酸。在一些实施方案中，肽或其中的氨基酸包含选自由以下组成的组的修饰：磷酸化、糖基化、遍在蛋白化、S-亚硝基化、甲基化、N-乙酰化、脂化、硫辛酰化(lipoylation)、去亚胺基化、消除化(eliminylation)、二硫键桥接、异天冬氨酸形成、外消旋化、糖化；氨甲酰化、羰基化、异肽键形成、硫酸化、琥珀酰化、S-磺酰化、S-亚硫酰化(S-sulfinylation)、S-亚磺酰化(S-sulfenylation)、S-谷胱甘肽化、焦谷氨酸形成、丙酰化、腺苷酰化、核苷酸加成、碘化、羟化、丙二酰化、丁酰化、酰胺化、脱酰胺、烷基化、酰化、生物素化、氨甲酰化、氧化和聚乙二醇化。在一些实施方案中，肽相对于SEQIDNO:1、2和6中的一个表现出增强的稳定性。在一些实施方案中，肽相对于SEQIDNO:1、2和6中的一个表现出增强的抗真菌毒力活性。在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含：(i)前段或本文其它地方描述的PYY肽，和(ii)一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自由抗生素剂、抗寄生虫剂和抗病毒剂、抗真菌剂以及共生微生物组成的组。在一些实施方案中，药物组合物经配制用于口服、静脉内或直肠施用。在一些实施方案中，本文提供了用于维持或诱导受试者的健康共生微生物区系的方法，其包括向受试者施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，在皮肤上、在肠中、在口腔中或在阴道腔中诱导或维持健康的共生微生物区系。在一些实施方案中，本文提供了治疗或预防受试者的致病性感染的方法，其包括向受试者施用本文所述的药物组合物。本文提供了治疗或预防受试者的胃肠道的炎症性疾病或病患的方法，其包括向受试者施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病或病患是溃疡性结肠炎或克罗恩病。在一些实施方案中，本文提供了包含一个或多个涂覆有包含本文所述的PYY肽的组合物的表面的装置。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的组合物用于治疗或预防受试者的致病性感染的用途。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的组合物用于制造用于治疗或预防受试者的致病性感染的药物的用途。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的组合物用于防止生物膜形成(例如，在表面或装置上)的用途。在一些实施方案中，本文提供了组合物，其包含对应于PYY的一部分(SEQIDNO:1)诸如位置10-36(例如，起始于位置10、11、12、13、14、15或16并终止于位置33、34、35或(例如14-36、13-36等)的任何合适的肽)并且相对于PYY的所述部分具有8个或更少(例如，1个、2个、3个、4个、5个或其间的范围)取代的肽。本文范围内的肽的实例包括包含以下序列或由以下序列组成的肽：SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含相对于SEQ ID NO:3和39-46中的一个或多个具有5个或更少的取代并且与SEQ ID NO:1、2和/或6具有小于100％的序列同一性的肽。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170516 US 62/506,902;20171103 US 62/581,3581.一种组合物，其包含相对于SEQIDNO:3和39-46中的一个或多个具有5个或更少的取代并且与SEQIDNO:1、2和/或6具有小于100％的序列同一性的肽。


2.如权利要求1所述的组合物，其包含与SEQIDNO:SEQIDNO:3和39-46中的一个或多个的100％序列同一性。


3.如权利要求2所述的组合物，其中SEQIDNO:3的位置2为E或D，SEQIDNO:3的位置13为R或K，SEQIDNO:3的位置17为A，SEQIDNO:3的位置22为L，和/或SEQIDNO:3的位置23为A或R。


4.如权利要求1所述的组合物，其包含与SEQIDNO:4、5、15-17、26、29、31和/或34-38中的一个或多个的70％或更高的序列同一性。


5.如权利要求1所述的组合物，其包含与4、5、15-17、26、29、31和/或34-38中的一个的100％序列同一性。


6.一种组合物，其包含权利要求1-6中的一项所述的肽，其中：
(i)所述肽中的氨基酸残基中的一个或多个是D-对映体，
(ii)所述肽包含N末端乙酰基，
(iii)所述肽包含C末端酰胺基，
(iv)所述肽包含一种或多种非天然氨基酸，
(v)所述肽包含一种或多种氨基酸类似物，和/或
(vi)所述肽包含一种或多种类肽氨基酸。


7.一种组合物，其包含如权利要求1-6中的一项所述的肽，其中所述肽或其中的氨基酸包含选自由以下组成的组的修饰：磷酸化、糖基化、遍在蛋白化、S-亚硝基化、甲基化、N-乙酰化、脂化、硫辛酰化、去亚胺基化、消除化、二硫键桥接、异天冬氨酸形成、外消旋化、糖化；氨甲酰化、羰基化、异肽键形成、硫酸化、琥珀酰化、S-磺酰化、S-亚硫酰化、S-亚磺酰化、S-谷胱甘肽化、焦谷氨酸形成、丙酰化、腺苷酰化、核苷酸添加、碘化、羟化、丙二酰化、丁酰化、酰胺化、烷基化、酰化、生物素化、氨甲酰化、氧化和聚乙二醇化。


8.一种组合物，其包含SEQIDNO:2的肽，其中：
(i)所述肽中的氨基酸残基中的一个或多个是D-对映体，

【专利技术属性】
技术研发人员：E·B·张，J·F·皮埃尔，K·A·哈里斯，
申请(专利权)人：芝加哥大学，
类型：发明
国别省市：美国;US