具有环状结构的化合物制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种具有抗炎活性的化合物或其药理学可接受的盐。本发明专利技术的方案是通式(1)的化合物或其药理学可接受的盐。[式1]

Compounds with ring structure

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有环状结构的化合物
本专利技术涉及具有外周性和/或中枢性抗炎活性的具有特定的化学结构的化合物或其药理学可接受的盐，以及其制备方法等。本专利技术还涉及作用机理，药物组合物，药物组合物的制备方法，有关于该化合物或其药理学可接受的盐的预防和/或治疗方法等。
技术介绍
专利文献1报道了以下的5元芳族杂环化合物，但是这些化合物的抗炎活性不是已知的。[式1]随着研究的进展，近年来已经报道了精神病的或神经变性的疾病与炎症之间的关系(非专利文献1和2)。已经报道了压力增加了由小神经胶质产生炎症性的细胞因子并且具有精神疾病(如抑郁症和精神分裂症)的患者具有高水平的血液细胞因子(TNFα等)，这暗示了与精神疾病中的脑炎症相关。而且，在神经变性的疾病如阿尔茨海默氏病中，已经暗示了被认为是疾病的原因的蛋白质通过小神经胶质活化来引起脑炎症。引用文献列表专利文献专利文献1：WO2010/001946非专利文献非专利文献1：KadotaAkira,Hypothesisofneuroinflammationofmentalillness,PsychiatriaetNeurologiaJaponica,(2012),114(2):124-133非专利文献2：SuzumuraAkio,Neurodegenerativedisease,Neuroinflammationandmicroglia,ClinicalNeurology,(2014),54:1119-1121。r>
技术实现思路
技术问题本专利技术提供了具有抗炎活性的具有特定的化学结构的化合物和其药理学可接受的盐等，其可作为用于预防和/或治疗炎性疾病的活性成分。本专利技术还提供了用于其的新的制备方法和中间体。因为本专利技术的化合物和其药理学可接受的盐在多种方面具有与已知的抗炎药物不同的性质，因此它们被认为作为新的医药是有用的。本专利技术的化合物和其药理学可接受的盐在抗炎活性，生物利用率，可溶性，细胞膜穿透性，口服可吸收性，血液浓度，新陈代谢稳定性，组织迁移，体外活性，体内活性，离体活性，药物效力的快速起始，持续的药物效力，物理稳定性，药物相互作用，安全(如心脏毒性或肝脏毒性)等方面具有优异的性能，并且已经被发现可以作为医药。问题的解决方案本专利技术人对于开发可用作用于预防和/或治疗炎性疾病的活性成分的化合物、其药理学可接受的盐等进行了深入细致地研究。结果，他们发现了本专利技术的化合物和其药理学可接受的盐等。更具体地说，本专利技术是如同如下所述的。[1]通式(1)的化合物或其药理学可接受的盐：[式2]其中式中的符号定义如下：A：5-6元芳族杂环，4-7元饱和杂环，苯，环己烷或具有以下结构的环，其中各个环具有至少一个键；[式3]E：-CH2-，-O-，或单键；G：5元芳族杂环，其中该环具有至少两个键；如果该环具有氮原子，则氮原子中的至少一个邻接于连接到右手部分的原子，其中右手部分是指通式(1)的化合物中的以下部分：[式4]其中表示各自的取代基的符号定义如前；X：选自以下环的任何环，其中该任何环包括与另外的原子稠合以形成双环的环，并且其中该任何环具有至少两个键：[式5]其中A4，A5：各自独立地，-CH=或-N=，A6，A7：各自独立地，-CH2-，-O-，或-NH-，m1，m2，m3：各自独立地，0，1，2，或3；J：5元芳族杂环，其中J任选地与X稠合而具有双环结构，或5元不饱和杂环，其中该环具有至少两个键；Y：任选地被1-2个独立地选自取代基团Y1的基团取代的氨基，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的苯基，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的C3-C8环烷基，其中C3-C8环烷基任选地具有以下桥连结构：[式6]任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的C3-C8环烯基，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的4-7元饱和杂环基团，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的4-7元不饱和的杂环基团，或任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的通过连接到R7而形成的基团，其选自以下：[式7]取代基团Y1：羟基，任选地被1-2个独立地选自取代基团Y2的基团取代的氨基，氰基，卤素原子；任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的C1-C6烷基，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的C1-C6烷氧基，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的4-7元饱和杂环基团，和任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的任意基团，其选自以下：[式8]取代基团Y2：羟基，卤素原子，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的C1-C6烷基，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的C1-C6烷氧基，任选地被1-2个独立地选自取代基团Y3的基团取代的氨基，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的4-7元饱和杂环基团，和任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的任意基团，其选自以下：[式9]取代基团Y3：羟基，卤素原子，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的C1-C6烷基，任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的C1-C6烷氧基，和任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的任意基团，其选自以下：[式10]取代基团Y4：氟原子。R1，R2，R3：各自独立地，氢原子，羧基，氰基，卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷氧基，羟基C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基C3-C8环烷基，C3-C8环烷基C1-C6烷氧基，4-7元不饱和的杂环基团，C1-C6烷基4-7元不饱和的杂环基团，二(C1-C6烷基)氨基4-7元不饱和的杂环基团，4-7元不饱和的杂环羰基，或C3-C8环烷基羰基。R4：氢原子，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，或通过连接到R6c或R6d而形成的基团，其选自以下：[式11]其中m4是0，1，或2，并且Rm4是氢原子或甲基，R5：氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基，R6a，R6b，R6c，R6d：各自独立地，氢原子或C1-C6烷基，R7：单键，氢原子，或甲基，R8：氢原子或甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(1)的化合物或其药理学可接受的盐：/n[式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170914 JP 2017-1768911.通式(1)的化合物或其药理学可接受的盐：
[式1]



其中式中的符号定义如下：
A：5-6元芳族杂环，4-7元饱和杂环，苯，环己烷或具有以下结构的环，其中各个环具有至少一个键；
[式2]



E：-CH2-，-O-，或单键；
G：5元芳族杂环，其中该环具有至少两个键；如果该环具有氮原子，则氮原子中的至少一个邻接于连接到右手部分的原子，其中右手部分是指通式(1)的化合物中的以下部分：
[式3]



其中表示各自的取代基的符号定义如前；
X：选自以下环的任何环，其中该任何环包括与另外的原子稠合以形成双环的环，并且其中该任何环具有至少两个键：
[式4]



其中
A4，A5：各自独立地，-CH=或-N=，
A6，A7：各自独立地，-CH2-，-O-，或-NH-，
m1，m2，m3：各自独立地，0，1，2，或3；
J：5元芳族杂环，其中J任选地与X稠合而具有双环结构，或5元不饱和杂环，其中该环具有至少两个键；
Y：
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y1的基团取代的氨基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的苯基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的C3-C8环烷基，其中C3-C8环烷基任选地具有以下桥连结构：
[式5]



任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的C3-C8环烯基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的4-7元饱和杂环基团，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的4-7元不饱和的杂环基团，或
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的通过连接到R7而形成的基团，其选自以下：
[式6]



取代基团Y1：
羟基，
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y2的基团取代的氨基，
氰基，
卤素原子，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的C1-C6烷基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的C1-C6烷氧基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的4-7元饱和杂环基团，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式7]



取代基团Y2：
羟基，
卤素原子，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的C1-C6烷基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的C1-C6烷氧基，
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y3的基团取代的氨基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的4-7元饱和杂环基团，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式8]



取代基团Y3：
羟基，
卤素原子，
氰基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的C1-C6烷基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的C1-C6烷氧基，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式9]



取代基团Y4：
氟原子；
R1，R2，R3：各自独立地，氢原子，羧基，氰基，卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷氧基，羟基C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基C3-C8环烷基，C3-C8环烷基C1-C6烷氧基，4-7元不饱和的杂环基团，C1-C6烷基4-7元不饱和的杂环基团，二(C1-C6烷基)氨基4-7元不饱和的杂环基团，4-7元不饱和的杂环羰基，或C3-C8环烷基羰基；
R4：氢原子，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，或通过连接到R6c或R6d而形成的基团，其选自以下：
[式10]



其中m4是0，1，或2，并且Rm4是氢原子或甲基，
R5：氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基；
R6a，R6b，R6c，R6d：各自独立地，氢原子或C1-C6烷基；
R7：单键，氢原子，或甲基；
R8：氢原子或甲基；和
n1，n2，n3：各自独立地，0，1，或2。


2.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中A是6元芳族杂环或苯，其各自具有至少一个键。


3.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中A是吡啶或苯，其各自具有至少一个键。


4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R6a，R6b，R6c中的每一个是氢原子，R6d是氢原子或甲基，n1是0，n2是1，并且E是-O-。


5.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中G是以下：
[式11]

。


6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中X是苯，吡啶或环己烷，其各自具有至少两个键，并且R5是与上述定义相同的。


7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中J是环，其选自以下环基团：
[式12]



并且R7是氢原子，或单键。


8.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1，R2，和R3各自独立地是，氢原子，羧基，氰基，氟原子，氯原子，甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲氧基，环丙基甲氧基，1,1-二氟-2-甲基丙基，1,1-二氟-2,2-二甲基丙基，1-甲基-1-环丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，1-羟基-1-甲基乙基，氮杂环丁烷-1-羰基，3-甲基氧杂环丁烷-3-基，4,5-二氢噁唑-2-基，或环丙基羰基。


9.通式(1')的化合物或其药理学可接受的盐：
[式13]



其中式中的符号定义如下：
R1：氢原子，羧基，氰基，氟原子，氯原子，甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲氧基，环丙基甲氧基，1,1-二氟-2-甲基丙基，1,1-二氟-2,2-二甲基丙基，1-甲基-1-环丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，1-羟基-1-甲基乙基，氮杂环丁烷-1-羰基，3-甲基氧杂环丁烷-3-基，4,5-二氢噁唑-2-基，或环丙基羰基；
R6d：氢原子或甲基；
A1：=N-，或=CH-；
X：苯，吡啶或环己烷，其各自具有两个键；
J：任何环，其选自以下环基团：
[式14]



Y：
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y1的基团取代的氨基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的苯基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的任何基团，其选自以下：
环丁基，环戊基，环己基，
[式15]



任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的环己烯基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的任何基团，其选自以下：
哌啶基，氮杂环丁烷基，四氢吡喃基，吗啉基，或
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的四氢吡啶基；
取代基团Y1：
羟基，
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y2的基团取代的氨基，
氰基，
氟原子，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的甲基，乙基或异丙基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的甲氧基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的氮杂环丁烷基，吡咯烷基或吗啉基，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式16]



取代基团Y2：
羟基，
氟原子，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的甲基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的甲氧基，
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y3的基团取代的氨基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的氮杂环丁烷基，吡咯烷基或吗啉基，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式17]



取代基团Y3：
羟基，
氟原子，
氰基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的甲基，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的甲氧基；
取代基团Y4：
氟原子。


10.化合物或其药理学可接受的盐，所述化合物选自：
4-氟-1-甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶，
4-{4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}-1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑，
(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-胺，
4-氟-1-甲基-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶，
3-{反-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]环己基}-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，
1,5-脱水-6-氮杂环丁-1-基-2,3,4,6-四脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤式-甘露醇，
2-({5-[反-4-(1-{反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)环己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶，
3-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑，
4-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷口亨，岩本理，斋藤启志，中岛胜义，小川泰之，栗川伸也，长田圣子，伊藤香织，来生江利子，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP