【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含支链连接体的Tubulysin同系物偶联物
本专利技术涉及以含支链(侧链)连接体偶联Tubulysin同系物和细胞结合分子，产生的偶联物具有更好的药代动力学性质、从而能更精确地靶向杀死异常细胞。本专利技术还涉及Tubulysin同系物与细胞结合剂的偶联方法，以及使用该偶联物靶向治疗癌症、感染和自身免疫疾病的方法。
技术介绍
Adcetris治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤的临床成功(Okeley,N.等HematolOncol.Clin.North.Am,2014,28,13-25；Gopal,A.,等,Blood2015,125,1236-43)和Kadcyla用于治疗复发的HER2阳性乳腺癌的成功(Peddi,P.,Hurvitz,S.,Ther.Adv.Med.Oncol.2014,6(5),202–9；Lambert,J.和Chari,R.,J.Med.Chem.2014,57,6949-64)证明了抗体药物偶联物(ADC)是一种非常有前景的癌症靶向治疗方法。产生一个成功的ADC药物需要考虑的要素包括单克隆抗体、细胞毒...
【技术保护点】
1.一种支链连接体连接的细胞结合剂-细胞毒素小分子的偶联物，其结构由式(I)表示：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种支链连接体连接的细胞结合剂-细胞毒素小分子的偶联物，其结构由式(I)表示：
其中
代表单键；n为1到30；
T是细胞结合剂或分子，选自抗体、单链抗体、结合靶细胞的抗体片段、单克隆抗体、单链单克隆抗体、结合靶细胞的单克隆抗体片段、嵌合抗体、结合靶细胞的嵌合抗体片段、结构域抗体、结合靶细胞的结构域抗体片段、adnectin类抗体、DARPin蛋白、淋巴因子、激素、维生素、生长因子、集落刺激因子、营养转运分子(转铁蛋白)和/或连接在白蛋白、聚合物、树状大分子、脂质体、纳米粒子、囊泡或(病毒)衣壳上的细胞结合肽、蛋白质或小分子；
L1和L2，相同或不同，独立地选自于O、NH、N、S、P、NNH、NHNH、N(R3)、N(R3)N(R3')、CH、CO、C(O)NH、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O；如下列结构式的聚乙烯氧基：(OCH2CH2)pOR3、或(OCH2CH(CH3))pOR3、或NH(CH2CH2O)pR3、或NH(CH2CH(CH3)O)pR3、或N[(CH2CH2O)pR3]-[(CH2CH2O)p'R3']或(OCH2CH2)pCOOR3、或CH2CH2(OCH2CH2)pCOOR3，其中p和p'是独立选自0到约1000的整数，或它们的组合；C1-C8烷基；C2-C8杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基；C3-C8芳基、芳烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基；或(Aa)r，r＝1-12(1至12个氨基酸单位)，(Aa)r为天然或非天然氨基酸，相同或不同序列的二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽单元；
W是一个具有C1-C18延展体单元，通常是自毁灭的间隔体、一个多肽单元、腙、二硫化物、硫醚、酯或酰胺键；w是1或2或3；
V1和V2是独立的间隔体单元，选自O，NH，S，C1-C8烷基；C2-C8杂烷基、烯基或炔基；C3-C8芳基、杂环、碳环、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、杂烷基环烷基，或烷羰基；或(Aa)r、r＝1-12(1-12个氨基酸单元)，(Aa)r为天然或非天然氨基酸，相同或不同序列的二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽单元；或(CH2CH2O)p、p为0-1000；v1和v2独立为0、1或2，v1和v2同时为0，当v1或v2为0时，意味着侧链Q1或Q2片段缺省。
Q1和Q2独立地由式(I-q1)表示：
其中是连接至L1或L2的位置，G1和G2独立地为OC(O)，NHC(O)，C(O)，CH2，NH，OC(O)NH，NHC(O)NH，O，S，B，P(O)(OH)，NHP(O)(OH)，NHP(O)(OH)NH，CH2P(O)(OH)NH，OP(O)(OH)O，CH2P(O)(OH)O，NHS(O)2，NHS(O)2NH，CH2S(O)2NH，OS(O)2O，CH2S(O)2O，Ar，ArCH2，ArO，ArNH，ArS，ArNR1，(Aa)r；G3为OH，SH，OR1，SR1，OC(O)R1，NHC(O)R1，C(O)R1，CH3，NH2，NR1，+NH(R1)，+N(R1)(R2)，C(O)OH，C(O)NH2，NHC(O)NH2，BH2，BR1R2，P(O)(OH)2，NHP(O)(OH)2，NHP(O)(NH2)2，S(O)2(OH)，(CH2)q1C(O)OH，(CH2)q1P(O)(OH)2，C(O)(CH2)q1C(O)OH，OC(O)(CH2)q1C(O)OH，NHC(O)(CH2)q1C(O)OH，CO(CH2)q1P(O)(OH)2，NHC(O)O(CH2)q1C(O)OH，OC(O)NH(CH2)q1C(O)OH，NHCO(CH2)q1P(O)(OH)2，NHC(O)(NH)(CH2)q1C(O)OH，CONH(CH2)q1P(O)(OH)2，NHS(O)2(CH2)q1C(O)OH，CO(CH2)q1S(O)2(OH)，NHS(O)2NH(CH2)q1C(O)OH，OS(O)2NH(CH2)q1C(O)OH，NHCO(CH2)q1S(O)2(OH)，NHP(O)(OH)(NH)(CH2)q1C(O)OH，CONH(CH2)q1S(O)(OH)，OP(O)(OH)2，(CH2)q1P(O)(NH)2，NHS(O)2(OH)，NHS(O)2NH2，CH2S(O)2NH2，OS(O)2OH，OS(O)2OR1，CH2S(O)2OR1，Ar，ArR1，ArOH，ArNH2，ArSH，ArNHR1或(Aa)q1；(Aa)q1为含有相同或不同序列的天然或非天然氨基酸的肽；X1和X2独立地为O，CH2，S，S(O)，NH,N(R1)，+NH(R1)，+N(R1)(R2)，C(O)，OC(O)，OC(O)O，OC(O)NH，NHC(O)NH；
Y2为O，NH，NR1，CH2，S，NHNH，Ar；p1，p2和p3独立地是0-100，但是不同时为0；q1和q2独立地是0-24；
R1，R2，R3和R3’独立地为H，C1-C8烷基；C2-C8杂烷基或杂环；C3-C8芳基、芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基，碳环、或烷羰基；
优选的Q1和Q2独立地是C2-C100聚羧酸或C2-C100聚烷基胺，C6-C100寡糖或多糖，C6-C100含季铵阳离子和羧酸阴离子的两性离子或含季铵阳离子和磺酸阴离子的两性离子，可生物降解的C6-C100聚合物，如聚乳酸/乙醇酸(PLGA)、聚(丙烯酸酯)、脱乙酰壳多糖、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的共聚物、聚[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酸胆碱](PMPC)、聚-L-谷氨酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(乙二醇)修饰的肽、含聚(乙二醇)的氨基酸或者多肽、聚(乙二醇)修饰的脂、聚(乙二醇)修饰的烷基羧酸、聚(乙二醇)修饰的烷基胺、透明质酸(HA)、糖胺聚糖、肝素或硫酸乙酰肝素(HSGAG)、硫酸软骨素或硫酸皮素(CSGAG)、聚(乙二醇)修饰的烷基硫酸盐、聚(乙二醇)修饰的烷基磷酸盐或聚(乙二醇)修饰的烷基季铵盐；
W、Q1、Q2、L1、L2、V1和V2其中一个或多个可独立地缺省，但Q1和Q2不能同时缺省；
D是具有下式(II)结构的Tubulysin同系物：
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐；或多晶型结晶；或其光学异构体、外消旋物、非对映异构体或对映异构体，
其中-----是独立地连接至W的连接位点；
R1，R2，R3和R4独立地为H，C1-C8烷基；C2-C8杂烷基、烯基或炔基；C3-C8芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基，碳环或烷羰基；或R1R2、R1R3、R2R3、R3R4、R5R6、R11R12或R13R14可形成3-7元的碳环、环烷、杂环、杂环烷、芳环或杂芳环结构；R1和R2独立地连接至W，它们独立地可以缺省；Y1是N或CH；
R5、R6、R8、R10及R11独立地是H或C1-C4烷基或杂烷基；
R7选自H、R14、-R14C(＝O)X1R15或-R14X1R15；X1是O、S、S-S、NH、CH2或NR14；
R9选自H、OH、-O-、＝O、-OR14、-OC(＝O)R14、-OC(＝O)NHR14-、-OC(＝O)R14SSR15-、OP(＝O)(OR14)-、-OC(＝O)NR14R15、OP(＝O)(OR14)或OR14OP(＝O)(OR15)；
R11选自H、R14、-R14C(＝O)R16、-R14X2R16、-R14C(＝O)X2，X2指-O-,-S-,-NH-、-N(R14)-、-O-R14-、-S-R14-、-S(＝O)-R14-、或-NHR14；
R12是R15、-OH、-SH、-NH2、NH、NHNH2、-NH(R15)、-OR15、-R15COR16、-R15COOR16、-R15C(O)NH2、-R15C(O)NHR17、-SR16、R15S(＝O)R16、-R15P(＝O)(OR17)2、-R15OP(＝O)(OR17)2、-CH2OP(＝O)(OR17)2、-R15SO2R17、-R15X2R16和-R15C(＝O)X2，X2指-O-、OH、SH、-S-、NH2、-NH-、-N(R15)-、-OR15-、-SR15-、-S(＝O)R15-、CH2或-NHR15-；
R13和R14独立地是H、O、S、NH、N(R15)、NHNH、-OH、-SH、-NH2、NH、-NHNH2、-NH(R15)、-OR15、CO、-COX2、-COX2R16、R17、F、Cl、Br、I、SR16、NR16R17、N＝NR16、N＝R16、NO2、SOR16R17、SO2R16、SO3R16、OSO3R16、PR16R17、POR16R17、PO2R16R17、OP(O)(OR17)2、OCH2OP(O)(OR17)2、OC(O)R17、OC(O)OP(O)(OR17)2、PO(OR16)(OR17)、OP(O)(OR17)OP(O)(OR17)2、OC(O)NHR17；-O-(C4-C12糖苷)、-N-(C4-C12糖苷)；C1-C8烷基、杂烷基；C2-C8烯基、炔基、杂烷基、杂环烷基；C3-C8芳基、芳烷基、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基、2-8个碳原子的酯、醚或酰胺；或含有1-8个氨基酸的肽(NH(Aa)1-8或CO(Aa)1-8)；或结构式是(OCH2CH2)p或(OCH2CH(CH3))p的聚亚烷基二醇，其中p是0至约1000的整数；或上述基团的组合；X2是O、S、S-S、NH、CH2、OH、SH、NH2、CHR14或NR14；
R15、R16及R17独立地是H、C1-C8烷基、杂烷基；C2-C8烯基、炔基、杂烷基、杂环烷基；C3-C8芳基、芳烷基、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基、烷基羰基或是它们的Na+,K+,Cs+,Li+,Ca2+,Mg+,Zn2+,N+(R1)(R2)(R3)(R4),HN+(C2H5OH)3盐；
Y1和Y2独立地是N或CH；q是0或1；当q＝0时,Y3缺省，Y4、Y5、Y6和Y7独立地是CH、N、NH、O、S或N(R1)，此时Y2、Y4、Y5、Y6和Y7形成杂芳环，如呋喃、吡咯、噻吩、噻唑、恶唑和咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑；当q＝1时，Y3、Y4、Y5、Y6和Y7独立地是CH或N，此时Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7形成芳香环，如苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、哒嗪。
2.含有支链连接体的偶联物，其结构式表示如(III)：
其中，D、W、w、L1、L2、Q1、Q2、V1、V2、v1、v2、n和T的定义同权利要求1。
3.含支链连接体的化合物，其结构如(IV)所示，可以便利地与细胞结合分子T反应，形成式(I)中的偶联物：
其中，D、W、w、L1、L2、Q1、Q2、V1、V2、v1、v2及n的定义同权利要求1；Lv1是可以与细胞结合分子上的硫醇、胺、羧酸、硒醇、酚或羟基发生反应的官能团。Lv1选自羟基(OH)；氟(F)；氯(Cl)；溴(Br)；碘(I)；硝基酚基；N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)基；苯酚基；二硝基苯酚基；五氟苯酚基；四氟苯酚基；三氟苯酚基；二氟苯酚基；一氟苯酚基；五氯苯酚基；三氟甲磺酰基；咪唑基；二氯苯酚基；三氯苯酚基；四氯苯酚基；1-羟基苯并三唑基；甲苯磺酰基；甲磺酰基；2-乙基-5-苯基异恶唑-3’-磺酰基、酸酐或与其它酸酐作用形成的酸酐，例如乙酸酐、甲酸酐；或与多肽缩合试剂、Mitsunobu反应试剂作用生成的中间体。缩合剂的例子如下：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-环己基-N'-(2-吗啉代-乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐(CMC或CME-CDI)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、氧-(苯并三唑-1-)基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、N,N,N',N'-四甲基-氧-(1H-苯并三唑-1-基)-六氟磷酸铵(HBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸盐、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧六氟磷酸盐(HATU)、1-[(二甲氨基)(吗啉代)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧六氟磷酸盐(HDMA)、2-氯-1,3-二甲基-咪唑六氟磷酸盐(CIP)、六氟磷酸氯代吡咯烷酮鎓(PyCloP)、氟-N,N,N',N'-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐(BTFFH)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧代-2-吡啶基)硫脲六氟磷酸盐、氧-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、S-(1-氧代-2-吡啶基)N,N,N',N'-四甲基硫脲四氟硼酸盐、氧-[(乙氧基羰基)-氰基甲基氨基]-N,N,N',N'-六氟磷酸四甲基脲(HOTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-六氟磷酸盐(COMU)、氧-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-双(四亚甲基)六氟磷酸盐(HBPyU)、N-芐基-N'-环己基-碳二亚胺(有或没有聚合物结合)、二吡咯烷基(N-琥珀酰亚胺基氧基)碳鎓六氟磷酸盐(HSPyU)、氯二吡咯烷基六氟磷酸盐(PyClU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐(CIB)、(苯并三唑-1-基氧基)二呱啶碳六氟磷酸盐(HBPipU)、氧-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、溴代(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(BroP)、丙基膦酸酐(PPACA、)、2-吗啉代乙基异氰化物(MEI)、N,N,N',N'-四甲基-氧-(N-琥珀酰亚胺基)六氟磷酸盐(HSTU)、2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐(BEP)、氧-[(乙氧基羰基)氰基-亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(MMTM、DMTMM)、N,N,N',N'-四甲基-氧-(N-琥珀酰亚胺基)脲四氟硼酸(TSTU)、氧-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TDBTU)、1,1'-(偶氮二羰基)-二呱啶(ADD)、二-(4-氯芐基)偶氮二羧酸酯(DCAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。Lv1可以是酸酐，或与其它C1-C8酸酐作用形成的酸酐，Lv1优选自以下结构：
二硫化物；卤代乙酰基；酰卤；
N-羟基琥珀酰亚胺酯；马来酰亚胺；单取代马来酰亚胺；二取代马来酰亚胺；单取代的琥珀酰亚胺；
二取代马来酰亚胺；取代马来酸；-CHO醛；
乙烯磺酰基；丙烯酰基；2-(甲苯磺酰氧基)乙酰基；2-(甲磺酰氧基)乙酰基；
2-(硝基苯酚基)乙酰基；2-(二硝基苯基)乙酰基；2-(氟代苯酚基)-乙酰基；
2-(二氟苯酚基)-乙酰基；2-((三氟甲基磺酰基)氧基)乙酰基；酮或醛,2-(五氟苯酚基)乙酰基；甲基砜苯基恶二唑(ODA)；酸酐,烷氧基氨；迭氮基,炔基,或酰肼；
其中，X1’是F、Cl、Br、I或Lv3；X2’是O、NH、N(R1)或CH2；R3是H、芳基或杂芳基，其中一个或多个H原子可独立地被-R1、-卤素、-OR1、-SR1、-NR1R2、-NO2、-S(O)R1、-S(O)2R1或-COOR1取代；Lv3是离去基团，选自F、Cl、Br、I；硝基苯基；N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)；苯酚基；二硝基苯酚基；五氟苯酚基；四氟苯酚基；二氟苯酚基；单氟苯酚基；五氯苯酚基；三氟甲磺酰基；咪唑基；二氯酚基；四氯苯酚基；1-羟基苯并三唑基；甲苯甲磺酰基；甲磺酰基；2-乙基-5-苯基异恶唑-3′-磺酰基，酸酐或与其它酸酐作用形成的酸酐，例如乙酸酐、甲酸酐；或与多肽缩合试剂、Mitsunobu反应试剂作用生成的中间体。
4.含支链连接体的化合物，其结构如(V)所示，可以便利地与细胞结合分子T反应，形成式(III)中的偶联物：
其中，D、W、w、L1、L2、Q1、Q2、V1、V2、v1、v2及n的定义同结构式(I)；Lv1和Lv2定义同权利要求3中(IV)中的Lv1，Lv1和Lv2可以相同，也可以不同。
5.如权利要求1,2,3和4中所述的支链Q1和Q2，独立地选自下列结构：Iq-01,Iq-02,Iq-03,Iq-04,Iq-05,Iq-06,Iq-07,Iq-08,Iq-09,Iq-10,Iq-11,Iq-12,Iq-13,Iq-14,Iq-15,Iq-16,Iq-17,Iq-18,Iq-19,Iq-20,Iq-21,Iq-22,Iq-23,Iq-24,Iq-25,Iq-26,Iq-27,Iq-28,Iq-29,Iq-30,Iq-31,Iq-32,Iq-33,
Iq-34
Iq-35
其中，R25和R25’独立地选自H、HC(O)、CH3C(O)、CH3C(NH)、C1-C18烷基、C1-C18烷基-Y1-SO3H、C1-C18烷基-Y1-PO3H2、C1-C18烷基-Y1-CO2H、C1-C18烷基-Y1-N+R1’R2’R3’R4’、C1-C18烷基-Y1-CONH2、C2-C18烷基、C2-C18酯、C2-C18醚、C2-C18胺、C2-C18烷基羧酰胺、C3-C18芳基、C3-C18环烷基、C3-C18杂环、1-24个氨基酸、C2-C18脂质、C2-C18脂肪酸或C2-C18脂肪铵脂质；X1和X2独立地选自NH、N(R1’)、O、CH2、S、C(O)、S(O)、S(O2)、P(O)(OH)、NHNH、CH＝CH、Ar或(Aa)q1，q1＝0-24(0-24个氨基酸、q1＝0表示缺省)；X1、X2、X3、X4、Y1、Y2和Y3独立地选自NH、N(R1’)、O、C(O)、CH2、S、S(O)、NHNH、C(O)、OC(O)、OC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、Ar或(Aa)q1，X1、X2、X3、X4、Y1、Y2和Y3独立地可以缺省；p1、p2和p3独立地为0-100，但不能同时为0；q1、q2和q3独立地为0-24；R1’、R2’、R3’和R4’独立地选自H和C1-C6烷基；Aa是天然或非天然氨基酸；Ar或(Aa)q1是同或不同的肽序列；q1＝0表示(Aa)q1缺省。
6.如权利要求1,2，3或4中所述的D(Tubulysin)的结构选自：
I-01
I-02
I-03
I-04
I-05
I-06
I-07
I-08
I-09
I-10
I-11
I-12
I-13
I-14
I-15
I-16
I-17
I-18
I-19
I-20
I-21
I-22
I-23
I-24
I-25
I-26
I-27
I-28
I-29
I-30
I-31
I-32
I-33
I-34
I-35
I-36
I-37
I-38
I-39
I-40
I-41
I-42
I-43
I-44
I-45
I-46
I-47
I-48
I-49
I-50
I-51
I-52
I-53
I-54
I-55
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I-74
I-75
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐；或多晶型结晶；或其光学异构体、外消旋物、非对映异构体或对映异构体，其中R20是H，C1-C8直链或支链烷基或杂烷基，C2-C8直链或支链烯基、炔基、烷基环烷基、杂环烷基，C3-C8直链或支链芳基、Ar-烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基，碳酸酯(-C(O)OR17)、氨基甲酸酯(-C(O)NR17R18)或1-8个碳原子的羧酸盐、酯、醚或酰胺，1-8个氨基酸，如式(OCH2CH2)p或(OCH2CH(CH3))p中的聚亚烷基二醇单元，其中p是0至约1000的整数，R20或缺省而氧基形成酮，或以上的组合；Z2和Z3独立地为H、OH、NH2、O、NH、COOH、COO、C(O)、C(O)NH、C(O)NH2、R18、OCH2OP(O)(OR18)2、OC(O)OP(O)(OR18)2、OPO(OR18)2、NHPO(OR18)2、OP(O)(OR18)OP(O)(OR18)2、OC(O)R18、OC(O)NHR18、OSO2(OR18)、O-(C4-C12-糖苷)，C1-C8直链或支链烷基或杂烷基，C2-C8直链或支链烯基、炔基、烷基环烷基、杂环烷基；C3-C8直链或支链芳基、Ar-烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基，碳酸酯(-C(O)OR17)、氨基甲酸酯(-C(O)NR17R18)；R17和R18独立地为H、直链或支链烷基或杂烷基，C2-C8直链或支链烯基、炔基、烷基环烷基、杂环烷基，C3-C8直链或支链芳基、Ar-烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基，碳酸酯(-C(O)OR17)、氨基甲酸酯(-C(O)NR17R18)；R7的定义与前文相同。
7.如权利要求1,2,3或4中所述的W、L1、L2、V1和V2可独立地由一个或多个下列连接体组分构成：
6-马来酰亚胺己酰基(MC),马来酰亚胺丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),赖氨酸-苯丙氨酸(lys-phe),对氨基芐氧基-羰基(PAB),4-硫戊酰基(SPP),4-硫丁酰基(SPDB),4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-酰基(MCC),马来酰亚胺乙氨基(ME),4-硫-2-羟基磺酰基-丁酰基(2-Sulfo-SPDB),芳基硫醚基(PySS),(4-乙酰基)氨基苯酰基(SIAB),氧芐基硫醚基,氨基苄基硫醚基,二氧基苄基硫醚基、二氨基苄基硫醚基、氨基氧基苄基硫醚基,烷氧基氨基(AOA),亚乙基氧基(EO),4-甲基-4-硫代-戊酰基(MPDP),三唑,二硫、烷基磺酰基,烷基磺胺,砜基二磺胺,磷二酰胺,烷基膦酰胺,膦酸,N-甲基烷基膦酰胺,N,N’-二甲基磷二酰胺、烷基膦二酰胺,肼,乙脒；
肟,二乙酰肼,氨基乙基胺,氨基乙基-氨基乙基胺和L-或D-，或含有1-20个氨基酸的天然或非天然肽，
其中是连接点；X2、X3、X4、X5和X6独立地选自NH、NHNH、N(R3)、N(R3)N(R3’)、O、S，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基，C3-C8芳基、Ar-烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基，或1-8个氨基酸；其中R3和R3’独立地为H，C1-C8烷基，C2-C8杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基，C3-C8芳基、Ar-烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基，或1-8个碳原子的酯、醚或酰胺，如结构式(OCH2CH2)p或(OCH2CH(CH3))p的聚亚烷基二醇单元，其中p是0至约1000的整数，或上述的组合。
8.如权利要求1,2,3或4中所述的W、L1、L2、V1和V2独立地由下列组分构成：
(A)自我毁灭组分、肽单元、腙键、二硫化物、酯、肟、酰胺或硫醚键。自我毁灭单元包括但不限于，与对氨基芐基氨甲酰基(PAB)的电子结构相似的芳香化合物，例如2-氨基咪唑-5-甲醇的衍生物、杂环PAB同系物、β-葡糖苷酸、以及邻或对氨基芐基缩醛，或以下结构之一：
或
其中，*标记的是与另一组分的连接点；X1、Y1、Z2和Z3独立地为NH、O或S；Z1为H、NHR1、OR1、SR1、COX1R1，其中X1和R1如前文所定义；v为0或1；U1为H、OH、C1-C6烷基、(OCH2CH2)n、F、Cl、Br、I、OR5、SR5、NR5R5’、N＝NR5、N＝R5、NO2、SOR5R5’、SO2R5、SO3R5、OSO3R5、PR5R5’、POR5R5’、PO2R5R5’、OPO(OR5)(OR5’)或OCH2PO(OR5(OR5’)，其中R5和R5'独立地选自H、C1-C8烷基；C2-C8烯基、炔基、杂烷基或氨基酸；C3-C8芳基、杂环、碳环、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、烷基羰基或糖苷；或药学上的阳离子盐；
(B)包含以下结构之一的非自我毁灭的连接体组分：
*(CH2CH2O)r*；
其中，*标记的是连接点；X1、Y1、U1、R5、R5’如前文所定义；r为0-100；m和n独立地为0-20；
(C)可释放的连接体组分，其中包含至少一个可在生理条件下被破坏的键，例如pH、酸、碱、氧化作用、代谢、生化或酶不稳定的键，为下列结构之一：
-(CR5R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t-、-(CR5R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t-、-(Aa)r-(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t-、-(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)r(Aa)t-、-(CR5R6)m-(CR7＝CR8)(CR9R10)n(Aa)t(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m(Aa)t(NR11CO)(CR9R10)n(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m(CO)(Aa)t-(CR9R10)n(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m-(OCO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-、-(CR5R6)m-phenyl-CO(Aa)t(CR7R8)n-、-(CR5R6)m-呋喃-CO(Aa)t(CR7R8)n-、-(CR5R6)m-恶唑-CO(Aa)t(CR7R8)n-、-(CR5R6)m-噻唑基-CO(Aa)t(CCR7R8)n-、-(CR5R6)t-噻吩-CO(CR7R8)n-、-(CR5R6)t-咪唑-CO-(CR7R8)n-、-(CR5R6)t-吗啉-CO(Aa)t-(CR7R8)n-、-(CR5R6)t呱嗪-CO(Aa)t-(CR7R8)n-、-(CR5R6)t-N-甲基呱嗪-CO(Aa)t-(CR7R8)n-、-(CR5R)m-(Aa)t苯基-、-(CR5R6)m-(Aa)t呋喃-、-(CR5R6)m-恶唑(Aa)t-、-(CR5R6)m-噻唑基(Aa)t-、-(CR5R6)m-噻吩基-(Aa)t-、-(CR5R6)m-咪唑(Aa)t-、-(CR5R6)m-吗啉-(Aa)t-、-(CR5R6)m-呱嗪-(Aa)t-、-(CR5R6)m-N-甲基呱嗪-(Aa)t-、-K(CR5R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t-,-K(CR5R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t-,-K(Aa)r-(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t-,-K(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)r(Aa)t-,-K(CR5R6)m-(CR7＝CR8)(CR9R10)n(Aa)t(OCH2CH2)r-,-K(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-,-K(CR5R6)m(Aa)t(NR11CO)(CR9R10)n(OCH2CH2)r-,-K(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-,-K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-,-K(CR5R6)m(CO)(Aa)t-(CR9R10)n(OCH2CH2)r-,-K(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-,-K(CR5R6)m-(OCO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-,-K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-,-K-(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-,-K(CR5R6)m-苯基-CO(Aa)t(CR7R8)n-,-K-(CR5R6)m-呋喃-CO(Aa)t-(CR7R8)n-,-K(CR5R6)m-恶唑-CO(Aa)t(CR7R8)n-,-K(CR5R6)m-噻唑基-CO(Aa)t-(CR7R8)n-,-K(CR5R6)t-噻吩-CO(CR7R8)n-,-K(CR5R6)t咪唑-CO-(CR7R8)n-,-K(CR5R6)t吗啉-CO(Aa)t(CR7R8)n-,-K(CR5R6)t呱嗪-CO(Aa)t-(CR7R8)n-,-K(CR5R6)t-N-甲基CO(Aa)t(CR7R8)n-,-K(CR5R)m(Aa)t苯基,-K-(CR5R6)m-(Aa)t呋喃-,-K(CR5R6)m-恶唑(Aa)t-,-K(CR5R6)m-噻唑基(Aa)t-,-K(CR5R6)m-噻吩-(Aa)t-,-K(CR5R6)m-咪唑(Aa)t-,-K(CR5R6)m-吗啉(Aa)t-,-K(CR5R6)m呱嗪-(Aa)tG、-K(CR5R6)mN-甲基呱嗪基(Aa)t-；其中Aa、m、n、R3、R4和R5在前文已有定义；t和r独立地为0–100；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自H，卤素，C1-C8烷基、芳基、烯基、炔基、醚、酯、胺或酰胺，这些基团均可以被以下成分所取代：一个或多个卤素、CN、NR1R2、CF3、OR1、芳基、杂环、S(O)R1、SO2R1、-CO2H、-SO3H、-OR1、-CO2R1、-CONR1、-PO2R1R2、-PO3H或P(O)R1R2R3；K是NR1、-SS-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-C＝NH-O-、-C＝N-NH-、-C(＝O)NH-NH-、O、S、Se、B、Het(具有C3-C8的杂环或杂芳环)，或含有1-20个氨基酸的肽。
9.权利要求1中式(I)的偶联物具有以下结构：
a-01,
a-02,
a-03,
a-04,
a-05,
a-06,
a-07,
a-08,
a-09,
a-10,
a-11,
a-12,
a-13,
a-14,
a-15,
a-16,
a-17,
a-18
a-19,
a-20,
a-21,
a-22,
a-23,
a-24,
a-25,
a-26,
a-27,
a-28,
a-29,
a-30,
a-31,
a-32,
a-33,
a-34,
a-35,
a-36,
a-37,
a-38,
a-39,
a-40,
a-41,
a-42,
a-43,
a-44,
a-45,
a-46,
a-47,
a-48,
a-49,
a-50,
a-51,
a-52,
a-53,
a-54,
a-55,
a-56,
a-57,
a-58,
a-59,
a-60,
a-61,
a-62,
a-63,
a-64,
a-65,
a-66,
a-67,
a-68,
a-69,
a-70,
a-71,
a-72,
a-73,
a-74,
a-75,
a-76,
a-77,
a-78,
a-79,
a-80,
a-81,
a-82,
a-83,
a-84,
a-85,
a-86,
a-87,
a-88,
a-89,
a-90,
a-91,
a-92,
a-93,
a-94,
a-95,
a-96,
a-97,
a-98,
a-99,
a-100
或它们在药学上可接受的盐、水合物或水合盐，或这些化合物的多晶型结构，或其光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体；其中Z3和Z3独立地为H、OH、NH2、O、NH、COOH、COO、C(O)、C(O)NH、C(O)NH2、R18、OCH2OP(O)(OR18)2、OC(O)OP(O)(OR18)2、OPO(OR18)2、NHPO(OR18)2、OP(O)(OR18)OP(O)(OR18)2、OC(O)R18、OC(O)NHR18、OSO2(OR18)、O-(C4-C12糖苷)，C1-C8直链或支链烷基或杂烷基，C2-C8直链或支链烯基、炔基、烷基环烷基、杂环烷基，C3-C8直链或支链芳基、Ar-烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基，碳酸酯(-C(O)OR17)、氨基甲酸酯(-C(O)NR17R18)；R19为H、OH、NH2、OSO2(OR18)、XCH2OP(O)(OR18)2、XPO(OR18)2、XC(O)OP(O)(OR18)2、XC(O)R18、XC(O)NHR18、C1-C8烷基或羧酸，C2-C8烯基、炔基、烷基环烷基、杂环烷基，C3-C8芳基或烷基羰基，或药用盐；X、X1、X2和X3独立地为O、S、NH、NHNH或CH2；q1、q2和q3独立地选自0-24；p、p1及p2独立地为1-100；R1’、R2’、R3’及R4’独立地选自H和C1-C6烷基；Aa是天然或非天然氨基酸；r是0-12，当r>2时，(Aa)r是含有相同或不同氨基酸序列的肽，r＝0表示(Aa)r缺省；m和n独立地为1-30。
10.如权利要求2所述，偶联物(III)具有如下结构：
b-01,
b-02,
b-03,
b-04,
b-05,
b-06,
b-07,
b-08,
b-09,
b-10,
b-11,
b-12,
b-13,
b-14,
b-15,
b-16,
b-17,
b-18,
b-19,
b-20,
b-21,
b-22,
b-23,
b-24,
b-25,
b-26,
b-27,
b-28
b-29
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐；或这些化合物的多晶型结构；或其光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体；其中mAb、X1、X2、X3、m、n、(Aa)r、p1、p2、p3、q1和q2定义如前文所述。
11.权利要求3中所述的式(IV)的化合物具有以下结构：
c-01,
c-02,
c-03,
c-04,
c-05,
c-06,
c-07
c-08,
c-09,
c-10,
c-11,
c-12,
c-13,
c-14,
c-15,
c-16,
c-17,
c-18,
c-19,
c-20,
c-21,
c-22,
c-23,
c-24,
c-25,
c-26,
c-27,
c-28,
c-29,
c-30,
c-31,
c-32,
c-33,
c-34,
c-35,
c-36,
c-37,
c-38,
c-39,
c-40,
c-41,
c-42,
c-43,
c-44,
c-45,
c-46,
c-47,
c-48,
c-49,
c-50,
c-51,
c-52,
c-53,
c-54,
c-55,
c-56,
c-57,
c-58,
c-59,
c-60,
c-61,
c-62,
c-63,
c-64,
c-65,
c-66,
c-67,
c-68,
c-69,
c-70,
c-71,
c-72,
c-73,
c-74,
c-75,
c-76,
c-77,
c-78,
c-79,
c-80,
c-81,
c-82,
c-83,
c-84,
c-85,
c-86,
c-87,
c-88,
c-89,
c-90,
c-91,
c-92,
c-93,
c-94,
c-95,
c-96,
c-97,
c-98,
c-99,
c-100,
c-101
或是其药学上可接受的盐、水合物或水合盐；或这些化合物的多晶型结构；或其光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体；其中X1、X2、X3、Z2、Z3、p1、p2、p3、q1、q2、Lv3、(Aa)r、R25、R25'及m定义如前文所述。
12.如权利要求4中所述的式(V)化合物具有以下结构：
d-01,
d-02,
d-03,
d-04,
d-05,
d-05,
d-06,
d-07,
d-08,
d-09,
d-10,
d-11,
d-12,
d-13,
d-14,
d-15,
d-16,
d-17,
d-18,
d-19,
d-20,
d-21,
d-22,
d-23,
d-24,
d-25,
d-26,
其中X1、X2、X3、Z2、Z3、p1、p2、p3、q1、q2、Lv3、(Aa)r、R25、R25’及m定义如前文所述。
13.如权利要求1,2,9或10中所述的细胞结合剂或细胞结合分子选自下列结构：
(A)由抗体、蛋白质、probody、纳米抗体、维生素(包括叶酸)、肽、聚合物胶束、脂质体、脂蛋白药物载体、纳米颗粒药物载体、树枝状大分子、和包覆或连接了细胞结合配体的上述分子或粒子，或以上的组合；
(B)类抗体蛋白、完整抗体(多克隆抗体，单克隆抗体，二聚体，多聚体)、多特异性抗体(例如双特异性、三特异性或四特异性抗体)、单链抗体、与靶细胞结合的抗体片段、单克隆抗体、单链单克隆抗体、结合靶细胞的单克隆抗体片段、嵌合抗体、结合靶细胞的嵌合抗体片段、结构域抗体、结合靶细胞的结构域抗体片段、表面修饰的抗体、单链表面修饰的抗体、结合靶细胞的表面修饰的抗体、人源化抗体、单链人源化抗体、结合靶细胞的单链人源化抗体、抗独特型(抗-Id)抗体、CDR、双价抗体、三价抗体、四价抗体、微型抗体、probody、probody片段、小免疫蛋白(SIP)、淋巴因子、激素、维生素、生长因子、集落刺激因子、营养转运分子、大分子量蛋白、融合蛋白、激酶抑制剂、基因靶向剂、经抗体或大分子量蛋白修饰的纳米微粒或聚合物。
(C)选自以下的配体或受体激动剂：叶酸衍生物；谷氨酸脲衍生物；生长抑制素及其同系物，如奥曲肽(Sandostatin)和兰瑞肽(Somatuline)；芳香磺酰胺；垂体腺苷酸环化酶启动肽(PACAP)(PAC1)；血管活肠肽(VIP)(VPAC1,VPAC2)；α-黑素细胞刺激素(α-MSH)；胆囊收缩素(CCK)或胃泌素；铃蟾肽(Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)或胃泌素释放肽(GRP)；神经降压素受体(NTR1,NTR2,NTR3)；物质P；神经肽Y(Y1–Y6)；归巢肽包括RGD(Arg-Gly-Asp)、NGR(Asn-Gly-Arg)、二聚和多聚环状RGD肽(如cRGDfV)、TAASGVRSMH或LTLRWVGLMS(硫酸软骨素蛋白多糖NG2受体配体)和F3肽；细胞穿透肽(CPPs)；肽激素，例如促黄体激素释放激素(LHRH)的激动剂和拮抗剂，促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，通过靶向卵泡刺激素(FSH)和促黄体激素(LH)以及睾酮产生而作用，如布舍瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt)、戈那瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、戈舍瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzG...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵珞博永新，杨庆良，黄圆圆，赵林尧，盖顺，叶杭波，雷军，徐怡芳，郭辉辉，贾军翔，童茜茜，李雯君，周晓迈，谢洪生，白露，蔡湘，张秀珍，郑军，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：杭州多禧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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