一种泰拉霉素中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式II所示化合物的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在有机碱、有机酸、二甲亚砜以及碳二亚胺类脱水剂存在的条件下，将如式I所示化合物进行如下所示的氧化反应，即可。该方法避免了低温反应(‑80～‑60℃)，反应条件更加温和，操作简便安全，能耗和成本低。

A preparation method of teramycin intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种泰拉霉素中间体的制备方法
本专利技术涉及一种泰拉霉素中间体的制备方法。
技术介绍
泰拉霉素(Tulathromye)是一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素，泰拉霉素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病，具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点。目前，国内外泰拉霉素A中间体(氧化物)的合成方法主要如下：CN1384108A、CN1503804A、CN1530370A、CN1715289A、EP1253153A1公开了如式1所示的泰拉霉素A中间体(氧化物)及其制备方法，工艺路线如下：该制备方法以二氢高红霉索(去甲基阿奇霉素)为原料，经CbzCl保护(收率90％)、Swern氧化(收率87.9％)等步骤制得氧化产物。专利技术人在实现该专利技术时发现：实现氧化物的合成反应条件苛刻，反应温度需要严格控制在-80～-60℃，如此低的操作温度，使得能耗，成本以及危险性均较高，不利于工业生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中泰拉霉素中间体的制备方法存在的反应条件苛刻，操作复杂危险，能耗和成本高等缺陷，而提供了一种泰拉霉素中间体的制备方法。该方法的反应条件更加温和，操作简便安全，能耗和成本低的制备方法。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种如式II所示化合物的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在有机碱、有机酸、二甲亚砜以及碳二亚胺类脱水剂存在的条件下，将如式I所示化合物进行如下所示的氧化反应，即可；其中，R为-C(O)R1、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-SiR5R6R7或苄基；R1、R2、R3和R4独立地为C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、-(CH2)m-(C6-C10)的芳基或-(CH2)n-(C5-C10)的杂芳基；其中，所述杂芳基中的杂原子独立地为O、N或S，所述杂原子的个数独立地为1、2、3或4；m和n独立地为1、2、3或4；R5、R6和R7独立地为C1-C10的烷基。本专利技术中，R较佳地为-C(O)R1、-C(O)OR2或-C(O)NR3R4；R1、R2、R3和R4独立地为C1-C10的烷基或-(CH2)m-(C6-C10)的芳基；m为1、2或3。本专利技术中，所述C1-C10的烷基较佳地为C1-C4的烷基，更佳地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。本专利技术中，R1、R2、R3和R4独立地较佳地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2-C6H5或-(CH2)2-C6H5。本专利技术中，R较佳地为本专利技术中，所述有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂、醚类溶剂和芳香类溶剂中的一种或多种，更佳地为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、或卤代烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。所述卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷和二氯乙烷中的一种或多种，更佳地为二氯甲烷。所述醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、乙醚、丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，更佳地为乙醚。所述芳香类溶剂较佳地为甲苯和/或二甲苯，更佳地为甲苯。本专利技术中，当所述有机溶剂为卤代烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂时，对所述混合溶剂的比例不作特殊限制，不影响氧化反应即可。本专利技术中，所述有机溶剂较佳地为二氯甲烷、乙醚、甲苯、或二氯甲烷和乙醚的混合物。本专利技术中，所述有机碱可为本领域上述氧化反应常规的有机碱，较佳地为甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、苯乙胺、吡啶和四氢吡咯中的一种或多种，更佳地为吡啶和/或二乙胺。本专利技术中，所述有机酸可为本领域上述氧化反应常规的有机酸，所述有机酸较佳地为甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、氟乙酸、三氟乙酸、丙酸、磷酸和硫酸中的一种或多种，更佳地为三氟乙酸和/或三氯乙酸。本专利技术中，所述碳二亚胺类脱水剂较佳地为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺及其盐中的一种或多种，更佳地为二环己基碳二亚胺和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。本专利技术中，所述有机溶剂与所述如式I所示化合物的摩尔比可为本领域上述氧化反应常规的摩尔比，较佳地为(70～110):1，更佳地为(85～105):1，例如90:1、91:1、100:1、105:1。本专利技术中，所述有机酸和所述有机碱的摩尔比可为本领域上述氧化反应常规的摩尔比，较佳地为(0.3～2.2):1，更佳的为(0.4～2.0):1，例如0.5:1、0.7:1、1.0:1、2.0:1。本专利技术中，所述有机碱与所述如式I所示化合物的摩尔比较佳地为(0.05～6.5):1，更佳地为(0.06～6.3):1，例如0.07:1、0.2:1、1.0:1、2.0:1、6.2:1。本专利技术中，所述碳二亚胺类脱水剂和所述如式I所示化合物的摩尔比较佳地为(0.3～12.0):1，更佳地为(0.4～10.2):1，例如0.4:1、3.9:1、4.2:1、4.7:1、10.2:1。本专利技术中，所述氧化反应的温度较佳地为-20～60℃，更佳地为0～40℃。本专利技术中，所述氧化反应的时间可根据本领域常规方法(例如TLC、HPLC等)来判断反应进程，氧化反应的时间较佳地为2～12h，更佳地为3～5h。在本专利技术一优选实施方案中，所述氧化反应包括以下步骤：将所述有机酸与所述有机溶剂的混合物加入到所述有机碱与所述有机溶剂的混合物中，加入二甲亚砜、如式I所示化合物和碳二亚胺类脱水剂，反应即可。在本专利技术一优选实施方案中，所述氧化反应包括以下步骤：将所述有机酸与所述有机溶剂的混合物滴加到所述有机碱与所述有机溶剂的混合物中，依次加入二甲亚砜、如式I所示化合物和碳二亚胺类脱水剂，反应即可。在本专利技术一优选实施方案中，所述碳二亚胺类脱水剂分批或一次性加入。本专利技术一优选实施方案中，所述有机酸与所述有机溶剂的混合物加入时的温度较佳地为10～30℃；所述碳二亚胺类脱水剂的加入温度较佳地为0～40℃。本专利技术中，所述氧化反应的后处理可采用本领域该类反应常规的后处理步骤，还可包括下列步骤：加水，萃取，干燥，过滤，浓缩至干即可。所述萃取的条件和操作可为本领域常规，所述萃取的溶剂较佳地为二氯甲烷、乙醚或甲苯。所述干燥的条件和操作可为本领域常规，所述干燥的试剂较佳地为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、氧化钙或分子筛。所述过滤的条件和操作可为本领域常规，例如常压过滤、抽滤。所述浓缩的条件和操作可为本领域常规，例如减压浓缩。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：该方法中利用碳二亚胺类脱水剂活化二甲亚砜，起到跟三氟乙酸酐类似的作用，后再与底物反应，在共轭酸碱体系下夺走质子，二甲硫醚离去后得到氧化物。避免由于使用三氟乙酸酐和三乙胺所必须维持的低温(-80～-60℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在有机碱、有机酸、二甲亚砜以及碳二亚胺类脱水剂存在的条件下，将如式I所示化合物进行如下所示的氧化反应，即可；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在有机碱、有机酸、二甲亚砜以及碳二亚胺类脱水剂存在的条件下，将如式I所示化合物进行如下所示的氧化反应，即可；



其中，R为-C(O)R1、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-SiR5R6R7或苄基；
R1、R2、R3和R4独立地为C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、-(CH2)m-(C6-C10)的芳基或-(CH2)n-(C5-C10)的杂芳基；其中，所述杂芳基中的杂原子独立地为O、N或S，所述杂原子的个数独立地为1、2、3或4；m和n独立地为1、2、3或4；
R5、R6和R7独立地为C1-C10的烷基。


2.如权利要求1所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，R为-C(O)R1、-C(O)OR2或-C(O)NR3R4；R1、R2、R3和R4独立地为C1-C10的烷基或-(CH2)m-(C6-C10)的芳基；m为1、2或3。


3.如权利要求1或2所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，所述C1-C10的烷基为C1-C4的烷基，较佳地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。


4.如权利要求1或2所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，R1、R2、R3和R4独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2-C6H5或-(CH2)2-C6H5。


5.如权利要求1或2所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，R为


6.如权利要求1或2所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为卤代烃类溶剂、醚类溶剂和芳香类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述有机碱为甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、苯乙胺、吡啶和四氢吡咯中的一种或多种；
和/或，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、氟乙酸、三氟乙酸、丙酸、磷酸和硫酸中的一种或多种；
和/或，所述碳二亚胺类脱水剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺及其盐中的一种或多种；
和/或，所述有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭要武，田文敬，叶青，丁思航，岳荣耀，
申请(专利权)人：湖北美天生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42