一种多拉米胺的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种多拉米胺的合成方法，包括将4‑乙酰基‑2‑氯苯腈和DMF·DMA反应得到化合物式2，然后通过两种方法合成出化合物式6：再经脱Boc成盐、缩合、脱保护等步骤得到多拉米胺化合物式10；该合成方法不仅大大缩短了合成路线，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度，适合放大生产。反应式如下所示：

A synthesis method of polyamine

【技术实现步骤摘要】
一种多拉米胺的合成方法
本专利技术属于医药化工领域，涉及用于治疗前列腺癌药物多拉米胺的合成方法。
技术介绍
前列腺癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，2018年全世界约有120万男性被诊断患有前列腺癌，35.8万人死于该疾病。多拉米胺(Darolutamide，商品名：)由拜耳(Bayer)和芬兰Orion公司联合开发的，是一种具有独特化学结构的非甾体雄激素受体拮抗剂，与AR受体具有高亲和力以及较强的拮抗作用，可抑制前列腺癌细胞的受体功能和生长。2019年7月31日，拜耳宣布美国FDA批准多拉米胺用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌，此外，这款药物于3月份在欧洲和日本也提交了上市申请，一旦获批，市场前景广阔。多拉米胺化学名为：N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，结构式如下：PCT专利WO2011051540A报道了多拉米胺中间体及制备多拉米胺的合成路线，利用4-溴-2-氯苯腈和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.多拉米胺中间体化合物式2的化学结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.多拉米胺中间体化合物式2的化学结构如下：



多拉米胺中间体化合物式2的合成方法，其特征在于包括将中间体化合物式1和DMF·DMA反应得到中间体化合物式2；





2.多拉米胺中间体化合物式6的结构式如下：



多拉米胺中间体化合物式6的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将中间体化合物式2和水合肼反应环合得到中间体化合物式3；



(2)将中间体化合物式3和化合物式4a或4b反应得到中间体化合物式6；





3.根据权利要求2所述的多拉米胺中间体化合物式6的合成方法，其特征在于所述步骤(1)的反应中，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈；不选添加剂或添加剂选自醋酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸；所述步骤(2)的反应中，选用碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、DBU或二甲基苯胺；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO、1,4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或醋酸异丙酯。


4.多拉米胺中间体化合物式6的合成方法，其特征在于包括将中间体化合物式2和肼衍生物化合物5反应环合得到中间体化合物式6；





5.根据权利要求4所述的多拉米胺中间体化合物式6的合成方法，其特征在于所述的反应中，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈；不选添加剂或添加剂为醋酸。


6.多拉米胺关键中间体化合物式7的结构式如下：





7.多拉米胺中间体化合物式7的合成方法，其特征在于包括将化合物式6在盐酸作用下脱Boc成盐得到中间体化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，吴怡华，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33