一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法技术

本发明专利技术涉及药物提纯技术领域，具体公开一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法。所述纯化方法，包括以下步骤：a、将BCN粗品加入甲醇中溶解，调节pH为3.0‑3.5，再加入三氯甲烷，加水萃取，收集有机层；b、对收集的有机层溶液进行水洗和脱水处理；c、向脱水处理后的有机层溶液中加入二异丙胺，二异丙胺加入量与BCN粗品加入量摩尔比为1.0‑1.5：1，在0‑10℃下，静置养晶，得到纯化的BCN晶体。本发明专利技术的提纯方法可使BCN晶体纯度达到99.5％以上。

A purification method of BCN

【技术实现步骤摘要】
一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法
本专利技术涉及药物提纯
，尤其涉及一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法。
技术介绍
盐酸头孢卡品酯是第四代口服头孢菌素类抗生素，盐酸头孢卡品酯前体(BCN)是合成盐酸头孢卡品酯的关键物质，BCN由母核D-7-ACA和侧链BAPA通过混酐制备反应及后续处理过程制得，BCN经过修饰后也可得到多种盐酸头孢卡品酯类似物，现有BCN的合成方法普遍存在纯度低，工艺路线长的不足。如现有技术公开了通过4-氯乙酰乙酸乙酯的缩合、环合、引入保护基等反应合成噻唑乙酸(BAPA)，然后再与母核D-7-ACA进行酰胺化反应，得到7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸，并用二异丙胺(DIPA)和氯磺酰异氰酸酯对其母核进行修饰后得到盐酸头孢卡品酯中间体(BCN)，合成方法复杂，在合成过程中有副反应产生，导致BCN粗品纯度较低，杂质较多，对盐酸头孢卡品酯合成产生影响。
技术实现思路
针对现有头孢卡品酯前体酸BCN的合成过程中的副产物多，得到BCN纯度较低而无法保证的盐酸头孢卡品酯产品的质量问题，本专利技术提供一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法。为达到上述专利技术目的，本专利技术实施例采用了如下的技术方案：一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，包括以下步骤：a、将BCN粗品加入甲醇中溶解，调节pH为3.0-3.5，再加入三氯甲烷，加水萃取，收集有机层；b、对收集的有机层溶液进行水洗和脱水处理；r>c、向脱水处理后的有机层溶液中加入二异丙胺，二异丙胺与BCN的摩尔比为1.0-1.5：1，在0-10℃下，静置养晶，得到纯化的BCN晶体。相对于现有技术，本专利技术提供的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，先将BCN粗品溶解在甲醇中，在酸性环境下，加入三氯甲烷萃取，可有效脱除BCN粗品中的二异丙胺及杂质，经过对萃取分离的有机层进行洗涤后，再通过向有机层溶液中加入特定量的二异丙胺，通过控制二异丙胺加入量，可使BCN晶体有序缓慢析出，保证BCN晶体的质量，显著提高BCN晶体的纯度和收率。优选的，步骤a中所述甲醇的加入量为BCN粗品重量的5-10倍。优选的，步骤a中用硫酸或盐酸进行pH调节。优选的，步骤b中所述水洗过程是向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积1-2倍的水，静置分层，收集有机层溶液。优选的，所述洗涤过程重复2次以上。优选的，步骤b中所述的脱水处理是向有机层溶液中加入BCN粗品重量1-2倍的无水无机盐，过滤分离有机层溶液。优选的，所述无水无机盐为无水硫酸镁、无水硫酸钠、氧化钙和氯化钙中的一种或几种的组合。优选的，步骤c中所述二异丙胺的加入量为BCN摩尔量的1.0-1.5倍。上述优选的二异丙胺的加入量，可使BCN晶体纯度达到99.8％以上。优选的，步骤c中所述的养晶时间为30-90min。优选的，步骤c中所述养晶结束后对晶体进行过滤、水洗和干燥处理。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。为了更好的说明本专利技术实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。实施例1.一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，包括以下步骤：a、将BCN粗品加入到重量为BCN粗品重量5倍的甲醇中溶解，用硫酸调节pH为3，再加入重量为BCN粗品重量3倍的三氯甲烷和重量与BCN粗品重量相同的水，进行萃取，收集有机层；b、向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积相同的水，静置分层，收集有机层溶液，上述水洗过程重复2次后，向有机层溶液中加入与BCN粗品重量相同的无水硫酸镁，抽滤得到有机层溶液；c、向脱水处理后的有机层溶液中滴加与BCN摩尔量相同的二异丙胺，在0℃下，静置养晶30min，对晶体进行过滤、水洗、干燥至恒重，得到纯化的BCN晶体。经检测，纯化得到的BCN晶体的纯度为99.6％，BCN的收率为95％，所述收率为BCN晶体中BCN含量与BCN粗品中BCN含量的比值。实施例2一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，包括以下步骤：a、将BCN粗品加入到重量为BCN粗品重量8倍的甲醇中溶解，用硫酸调节pH为3.3，再加入重量为BCN粗品重量4倍的三氯甲烷和重量为BCN粗品重量1.5倍的水，进行萃取，收集有机层；b、向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积1.5倍的水，静置分层，收集有机层溶液，上述水洗过程重复3次后，向有机层溶液中加入BCN粗品重量1.5倍的氧化钙，抽滤得到有机层溶液；c、向脱水处理后的有机层溶液中滴加BCN摩尔量的1.2倍二异丙胺，在5℃下，静置养晶60min，对晶体进行过滤、水洗、干燥至恒重，得到纯化的BCN晶体。经检测，纯化得到的BCN晶体的纯度为99.7％，BCN的收率为94％，所述收率为BCN晶体中BCN含量与BCN粗品中BCN含量的比值。实施例3一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，包括以下步骤：a、将BCN粗品加入到重量为BCN粗品重量10倍的甲醇中溶解，用盐酸调节pH为3.5，再加入重量为BCN粗品重量5倍的三氯甲烷和重量为BCN粗品重量2倍的水，进行萃取，收集有机层；b、向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积2倍的水，静置分层，收集有机层溶液，上述水洗过程重复2次后，向有机层溶液中加入BCN粗品重量2倍的无水硫酸钠，抽滤得到有机层溶液；c、向脱水处理后的有机层溶液中滴加BCN摩尔量的1.5倍二异丙胺，在10℃下，静置养晶90min，对晶体进行过滤、水洗、干燥至恒重，得到纯化的BCN晶体。经检测，纯化得到的BCN晶体的纯度为99.5％，BCN的收率为95.7％，所述收率为BCN晶体中BCN含量与BCN粗品中BCN含量的比值。对比例1用乙醇代替实施例1中的甲醇，其他方法与实施例1相同，得到纯化的BCN晶体。经检测，纯化得到的BCN晶体的纯度为97.2％，BCN的收率为91.3％。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：/na、将BCN粗品加入甲醇中溶解，调节pH为3.0-3.5，再加入三氯甲烷和水，萃取，收集有机层；/nb、对收集的有机层溶液进行水洗和脱水处理；/nc、向脱水处理后的有机层溶液中加入二异丙胺，二异丙胺与BCN的摩尔比为1.0-1.5：1，在0-10℃下，静置养晶，得到纯化的BCN晶体。/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、将BCN粗品加入甲醇中溶解，调节pH为3.0-3.5，再加入三氯甲烷和水，萃取，收集有机层；
b、对收集的有机层溶液进行水洗和脱水处理；
c、向脱水处理后的有机层溶液中加入二异丙胺，二异丙胺与BCN的摩尔比为1.0-1.5：1，在0-10℃下，静置养晶，得到纯化的BCN晶体。


2.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤a中所述甲醇的加入量为BCN粗品重量的5-10倍；所述三氯甲烷的加入量为BCN粗品重量的3-5倍，所述水的加入量为BCN粗品重量的1-2倍。


3.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤a中用硫酸或盐酸进行pH调节。


4.如权利要求1所述的头孢卡品酯前体酸BCN的纯化方法，其特征在于：步骤b中所述水洗过程是向收集的有机层溶液中加入有机层溶液体积1-2倍的水，静置分层，收集有机层...

【专利技术属性】
技术研发人员：何健，金联明，王西龙，门万辉，邹菁，
申请(专利权)人：湖北凌晟药业有限公司，武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42