红细胞和活化的血小板细胞膜作为载体在制备血栓治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种红细胞和活化的血小板细胞膜作为载体在制备血栓治疗药物中的应用，涉及医学血栓治疗技术领域。本发明专利技术首先提供了红细胞膜和活化的血小板膜作为载体在制备溶栓药物中的应用，其次提供了一种用于抑制和/或溶解血栓的组合物，包括溶栓药物、介孔硅及红细胞膜和活化的血小板膜以及在各种生理病理条件下的衍生膜，经试验研究发现，红细胞膜和活化的血小板膜包覆的药物传递系统具有明显的溶栓效果。用于抑制和/或溶解血栓的组合物利用介孔硅物理吸附溶栓类药物，通过红细胞膜、活化的血小板膜包覆介孔硅所得。本发明专利技术通过生物膜载带溶栓药物能够增强血栓的靶向性和富集程度，显著延长循环时间，降低出血风险，起到良好的溶栓效果。

【技术实现步骤摘要】
红细胞和活化的血小板细胞膜作为载体在制备血栓治疗药物中的应用
本专利技术涉及医学血栓治疗
，具体涉及一种红细胞和活化的血小板细胞膜作为载体在血栓治疗中的应用。
技术介绍
当病理学进程已经无法由止血调控机制进行调控时，大量的凝血酶将会产生，从而引发血栓的形成。血栓形成是心血管疾病产生的重要因素，例如心肌梗死和中风等动脉疾病和静脉血栓栓塞紊乱，血栓的形成导致高发病率和死亡率。除此之外，静脉血栓症是导致癌症病人死亡的主要原因之一。血栓的形成和多种因素有关，包括血小板、纤维蛋白、胶原、组织因子和凝血酶等。当血管壁受损或内皮细胞被破坏，胶原和组织因子暴露在流动的血液中，从而启动了血栓的形成。暴露的胶原引发了血小板的激活和聚集，同样的，组织因子的暴露导致了凝血酶的产生。凝血酶不止催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时也可以活化血小板。血小板激活可以由两种独立的方式进行。研究人员从小鼠身上发现了有两种独立的方式可以分别激活血小板。一种方式为内皮下的胶原暴露启动了血小板的激活；另一种方式为血管壁或流动的血液中所包含的组织因子产生的凝血酶导致了血小板的活化。这两种方式谁占主导作用取决于血小板激活是因为受伤还是因为疾病，但无论是哪种方式占主导，最终导致的结果是相同的。尚未成熟的血栓会在后续招募未受刺激的血小板，但是并不是所有招募过来的血小板最终都会形成血栓，一部分血小板还会脱离血栓部位。简而言之，血栓的形成是一种动态的过程，在这个过程中，一些血小板会粘附在血栓部位，而另一些血小板则从血栓部位分离。血栓凝结块的组成或结构很大程度上取决于剪切力、流动性、波动和循环中血小板的数量等因素。急性炎症和感染、内毒素血症和败血症等会导致血液形成高凝状态。当调节机制已经无法进行调控时，急性弥散性血管内凝血继而发生，伴随着大量消耗凝血相关蛋白和血小板，最终导致出血的情况。而病人处于慢性弥散性血管内凝血状态时，相比于出血，血栓的形成情况更为严峻。血栓形成和炎症反应互相关联，并相互加强。组织因子可以在体内循环的携带组织因子的微颗粒(tissuefactor–bearingmicroparticles)、单核细胞和活化的内皮细胞上进行表达。慢性弥散性血管内凝血导致血栓形成的主要原因是内源性凝血途径的破坏。在正常血液中无法检测出组织因子的活性，然而在健康的人体内存在携带组织因子的微颗粒。微颗粒携带的组织因子在被招募到血管损伤位点时会被激活。处于病态的微颗粒可以携带活化的组织因子，可能会导致血栓栓塞的发生。肿瘤细胞或炎症细胞产生的携带组织因子的微颗粒可以导致血栓的发生，携带活化的组织因子的微颗粒可以被用作血栓形成风险增加的生物标志物。癌症增加血栓风险的原因可能包括以下几点：肿瘤部位的组织因子激活了凝血途径；半胱氨酸蛋白酶激活了凝血因子X；黏性糖蛋白的产生；MET致癌基因的激活以及肿瘤衍生的携带组织因子的微颗粒。如果动脉粥样硬化没有导致血栓形成(急性冠状动脉疾病的主要致病过程)，那么动脉粥样硬化将属于一种慢性病，该病与血管狭窄病变导致靶器官血流减少有关，不会导致高死亡率。冠状动脉壁上长期的动脉粥样硬化损伤具有扩散的趋势，并且该趋势与斑块是否具有梗阻能力相关。目前的假设是，斑块纤维帽的破裂将细胞外基质中的胶原蛋白暴露于血液，从而引发血栓形成，该步骤先于含脂质巨噬细胞包含的组织因子暴露，或二者同时发生。组织因子是动脉粥样化的组成部分，并且在冠状动脉血栓形成过程中扮演重要角色。在冠状动脉损伤动物模型中，组织因子抑制剂的使用有效减小了血栓的尺寸。新型的药物制剂在治疗和预防血栓类疾病方面具有替代华法林、肝素以及低分子量肝素等临床常用凝血抑制剂的潜在趋势，最前沿的策略是直接抑制FXa或凝血酶。这些新药相比于传统的凝血抑制剂提高了方便性、安全性，并具有等效或更加高效的特点。然而，这些抑制剂的靶点与肝素或华法林的靶点相同，可能会导致止血过程受阻，从而在抑制血栓形成时引发出血。理想的抗栓药物应该只抑制血栓却不影响止血过程。血栓形成的机制在不同情境下并不完全相同。发展用来阻止与特定疾病相关血栓形成的病理学制剂，应该考虑不同影响机制的变化。凝血系统作为人体中最重要的防护机制之一，是维持体内稳态，保证体内不受外界干扰的重要屏障。当把纳米材料通过静脉给药进入体内时，势必要经过血液循环系统，而研究纳米材料是否对动物体内的凝血系统产生影响则成为评价其安全性的首要任务。在复杂的生物体内环境中，天然的细胞膜包裹被认为是一种合理的纳米颗粒设计方法。细胞膜作为细胞的最外层结构，通过与周围环境中的配体、其他细胞和细胞外基质接触，以完成其特定的功能。细胞膜包覆的方法可以赋予纳米颗粒细胞的生物界面能力，包括延长循环时间，降低网状内皮系统摄取率，降低免疫原性，甚至靶向能力。我们应用了单纯纳米颗粒以及分别包覆了红细胞膜以及活化的血小板膜的纳米进行了体外靶向性实验，通过实验我们可以得出细胞膜包覆的纳米颗粒可以显著提高纳米颗粒在纤维蛋白的富集能力，降低网状内皮系统的摄取的作用。但是在机体复杂的环境中，细胞膜包覆的纳米颗粒是否能够在血栓部位富集，并达到良好的溶栓效果还有待进一步研究。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题为：目前，多种溶栓药物如链激酶、尿激酶和组织纤溶酶原激活剂被用于治疗血栓栓塞。从链球菌中提取的链激酶具有免疫原性。尿激酶作为人体内的一种固有酶，不具有免疫原性。两者的半衰期都极短，对血栓无靶向性。组织纤溶酶原激活剂(tPA)是一种新型的溶栓药物，对纤维蛋白具有很高的亲和力，但成本高，限制了其在不发达国家的广泛应用。这些药物在血液系统中都存在半衰期短、易失活、易被清除、靶向性不足且存在出血相关风险等。因此，开发一种能够将溶栓药物运送到局部血栓部位的药物传递系统，以达到更好的溶栓效果和减少全身副作用的目的是非常重要的。为实现上述目的，本专利技术提供一种红细胞膜和活化的血小板膜包覆的药物传递系统在溶栓治疗方面的应用。研究发现红细胞膜和活化的血小板膜包覆的药物传递系统具有明显的溶栓效果。通过生物膜载带溶栓药物能够增强血栓的靶向性和富集程度，显著延长循环时间，降低出血风险，起到良好的溶栓效果。本专利技术的任务之一在于提供细胞膜作为载体在制备溶栓和/或抗栓治疗药物中的应用。上述的细胞膜为红细胞膜和活化的血小板膜。本专利技术的另一任务在于提供细胞膜作为载体包覆纳米颗粒载药系统在制备溶栓和/或抗栓治疗药物中的应用。上述的细胞膜为红细胞膜和活化的血小板膜。本专利技术的任务之三在于提供一种用于抑制和/或溶解血栓的组合物，其包括溶栓药物、介孔硅、红细胞膜、活化的血小板膜及在各种生理病理条件下的衍生膜。经试验研究，申请人惊喜的发现，上述组合物能够溶解血栓和抗血栓形成。进一步优选，上述的组合物还包括溶剂和/或药学上可接受的载体。本专利技术的任务之四在于提供上述一种用于抑制和/或溶解血栓的组合物的制备方法，其是利用所述的介孔硅通过物理吸附的方式吸附所述溶栓药物，通过所述的红细胞膜和活化的血小板膜包覆介孔硅所得。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.细胞膜作为载体在制备溶栓和/或抗栓治疗药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.细胞膜作为载体在制备溶栓和/或抗栓治疗药物中的应用。


2.细胞膜作为载体包覆纳米颗粒载药系统在制备溶栓和/或抗栓治疗药物中的应用。


3.根据权利要求1所述的细胞膜作为载体在制备溶栓和/或抗栓治疗药物中的应用，其特征在于：所述的细胞膜为红细胞膜和活化的血小板膜。


4.根据权利要求2所述的细胞膜包覆纳米颗粒载药系统在制备溶栓和/或抗栓治疗药物中的应用，其特征在于：所述的细胞膜为红细胞膜和活化的血小板膜。


5.一种用于抑制和/或溶解血栓的组合物，其特征在于：其包括溶栓药物、介孔硅、红细胞膜、活化的血小板膜及在各种生理病理条件下的衍生膜。


6.根据权利要求5所述的一种用于抑制和/或溶解血栓的组合物，其特征在于：所述的组合物还包括溶剂和/或药学上可接受的载体。

【专利技术属性】
技术研发人员：陈奎，王玉娇，邢更妹，
申请(专利权)人：中国科学院高能物理研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11