【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有可检测部分的双环肽配体和其用途序列表本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用整体并入的序列表。创建于2018年6月25日的所述ASCII副本命名为392664-004WO(160781)_SL.txt并且大小为3,997字节。
本专利技术涉及多肽，所述多肽共价结合到分子支架，使得两个或两个以上肽环路在支架的连接点之间是对向的并且进一步连接到可检测部分。具体地，本专利技术描述了可用于选择性地将经过连接的可检测部分递送到癌细胞的双环肽配体。本专利技术还描述了肽，所述肽是碳酸酐酶IX(CAIX)、膜型1金属蛋白酶(MT1-MMP)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、分化簇38(CD38)、Eph受体酪氨酸激酶A2(EphA2)或整合素αvβ3(αvβ3)的高亲和力粘合剂。本专利技术还包含包括所述肽配体的药物组合物以及所述肽配体在诊断、成像、预防、抑制或治疗由CAIX、MT1-MMP、PSMA、CD38、EphA2或αvβ3介导的疾病或病症中的用途。
技术介绍
在癌细胞中过表达的跨膜蛋白提供用于选择性靶向和成像癌细胞的潜在手段。癌细胞的成像在癌症的诊断和治疗中起着重要的作用。六种此类跨膜蛋白是：碳酸酐酶IX(CAIX)、膜型1基质金属蛋白酶(MT1-MMP)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、分化簇38(CD38)、Eph受体酪氨酸激酶A2(EphA2)以及整合素αvβ3(αvβ3)。人碳酸酐酶IX(hCAIX)是结合到细胞外膜的同种型(其催化结构域位于细胞外空间中)。在生理条件下，hC...
【技术保护点】
1.一种式I的化合物，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170626 US 62/524,721;20171205 US 62/594,6131.一种式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
L1、L2和L3中的每一个独立地是共价键或C1-8二价烃链，其中所述链的一个、两个或三个亚甲基单元任选地并且独立地被–S–、–N(R)–、–O–、–C(O)–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)N(R)–、–N(R)C(O)–、–S(O)–、–S(O)2–或–N(R)CH2C(O)–替代；
R中的每一个独立地是氢或C1-4烷基；
m、n、o和p中的每一个独立地是0或1；
q和r中的每一个独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；
R1是R或–C(O)R；
R4和R6中的每一个独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；3到8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8到10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环；
R4'和R6'中的每一个独立地是氢或甲基；
R2、R3、R5、和R7中的每一个独立地是氢或C1-4脂肪族，或：
R5基团和其相邻的R4基团任选地与它们的中间原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到8元饱和或部分不饱和的单环杂环；或
R7基团和其相邻的R6基团任选地与它们的中间原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到8元饱和或部分不饱和的单环杂环；
支架是连接并且定向环肽的三价基团；
环路A是连接到与L2相连的氨基酸残基和与L1相连的氨基酸残基的二价天然或非天然氨基酸残基或肽，其中环路A包括
环路B是连接到与L1相连的氨基酸残基和与L3相连的氨基酸残基的二价天然或非天然氨基酸残基或肽，其中环路B包括
指示所述双环的N端的连接位点；
指示所述双环的C端的连接位点；
可检测部分1是能够被检测到的任何部分；
可检测部分2是能够被检测到的任何部分；
连接子1是氢、–C(O)R、或将所述双环的所述N端与可检测部分1连接的二价部分，其中当n为0时，连接子1是氢、–C(O)R或
连接子2是–NH2或将所述双环的所述C端与可检测部分2连接的二价部分，其中当p为0时，连接子2是–NH2；并且
环A选自由以下组成的组：18-冠-6、1,7,13-三氮杂-18-冠-6以及任选地被0-3个氧代基、甲基、乙基或螺亚乙基取代并且具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和的、部分不饱和的、桥连双环、桥连三环、螺桨烷或芳香环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1、L2和L3中的每一个是C1-8二价烃链，其中所述链的一个、两个或三个亚甲基单元任选地并且独立地被–S–、–N(R)–、–O–、–C(O)–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)N(R)–、–N(R)C(O)–、–S(O)–、–S(O)2–或–N(R)CH2C(O)–替代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或–C(O)CH3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中连接子1是共价键、
5.根据权利要求1所述的化合物，其中p为0，并且连接子2是–NH2。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中支架是
7.根据权利要求1所述的化合物，其中可检测部分1是
8.根据权利要求1所述的化合物，其中可检测部分1是
其中M选自由以下组成的组：67Ga、68Ga、111In、177Lu、86Y、90Y、89Zr和95Zr。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中环路A是
10.根据权利要求1所述的化合物，其中环路B是
11.根据权利要求1所述的化合物，其中可检测部分1是选自由以下组成的组的荧光团：AlexaFluor350、AlexaFluor488、AlexaFluor532、AlexaFluor546、AlexaFluor568、AlexaFluor594、AlexaFluor633、AlexaFluor660、AlexaFluor680、AMCA、AMCA-S、BODIPYFL、BODIPYR6G、BODIPYTMR、BODIPYTR、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665、羧基罗丹明6G、羧基-X-罗丹明、瀑布蓝、瀑布黄、香豆素343、Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5、Cy7、Cy7.5、丹酰、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红、赤藓红、荧光素、FAM、IRD40、IRD700、IRD800、JOE、丽丝胺罗丹明B、马里纳蓝、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈州绿488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、罗多尔绿、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-罗丹明、羧基四甲基罗丹明、德克萨斯红和德克萨斯红-X。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所描绘的化合物。
13.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
14.一种抑制患者或生物样品中的CAIX的方法，其包括向所述患者施用或使所述生物样品接触根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物。
15.一种抑制患者或生物样品中的MT1-MMP的方法，其包括向所述患者施用或使所述生物样品接触根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物。
16.一种抑制患者或...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·贝内特，D·P·托伊费尔，
申请(专利权)人：拜西克尔德有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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