寡核苷酸组合物及其方法技术

除其他事项外，本公开提供了寡核苷酸、其组合物和方法。除其他事项外，本公开涵盖了以下认识：寡核苷酸的结构元件可以对寡核苷酸的性质和活性，例如敲低能力、稳定性、递送等产生重大影响，所述结构元件是例如碱基序列、化学修饰(例如，糖、碱基和/或核苷酸间键联的修饰)或其模式、与其他化学部分的缀合物、和/或立体化学[例如，骨架手性中心(手性核苷酸间键联)的立体化学]和/或其模式。在一些实施例中，所述寡核苷酸降低C9orf72基因或其基因产物的表达、活性和/或水平，所述基因包括但不限于包含重复扩增的C9orf72基因。在一些实施例中，本公开提供了用于使用所提供的寡核苷酸组合物治疗疾病，例如治疗C9orf72相关障碍的方法。

Oligonucleotide composition and method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】寡核苷酸组合物及其方法
技术介绍
靶向基因C9orf72的寡核苷酸(例如C9orf72寡核苷酸)适用于各种应用，例如治疗性、诊断性和/或研究性应用，包括但不限于各种C9orf72相关障碍的治疗。
技术实现思路
本披露提供可降低C9orf72转录物(或其产物)的水平的寡核苷酸及其组合物。在一些实施例中，相比于C9orf72的非疾病相关转录物，所提供的寡核苷酸及组合物可优先降低C9orf72的疾病相关转录物(或其产物)的水平(例如参见图1)。实例C9orf72转录物包括自C9orf72基因中的任一条链以及自各种起点产生的转录物。在一些实施例中，至少一些C9orf72转录物翻译成蛋白质；在一些实施例中，至少一些C9orf72转录物不翻译成蛋白质。在一些实施例中，某些C9orf72转录物主要含有内含子序列。据报导，C9orf72中的六核苷酸重复扩增(染色体9，开放阅读框72)是肌萎缩侧索硬化症(ALS)及额颞叶痴呆(FTD)的最常见遗传原因。包含所述重复扩增的C9orf72基因变体和/或其产物也与其他C9orf72相关障碍有关，诸如皮质基底节变性综合征(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸包含糖、碱基或核苷酸间键联的至少一个修饰，且所述寡核苷酸的碱基序列包含与C9orf72基因或其转录物的碱基序列相同或互补的碱基序列的至少15个连续碱基。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170808 US 62/542,7781.一种包含寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸包含糖、碱基或核苷酸间键联的至少一个修饰，且所述寡核苷酸的碱基序列包含与C9orf72基因或其转录物的碱基序列相同或互补的碱基序列的至少15个连续碱基。


2.如权利要求1所述的组合物，其中在施用至包含含有重复扩增的C9orf72转录物的系统时，所述寡核苷酸降低所述C9orf72转录物的水平。


3.如权利要求2所述的组合物，其中所述含有重复扩增的C9orf72转录物包含至少30、50、100、150、200、300、400、500、600、700、800、900或1000个GGGGCC重复序列。


4.如权利要求4所述的组合物，其中如通过百分比所测量，所述含有重复扩增的C9orf72转录物的水平降低是不含重复扩增的C9orf72转录物的水平降低的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9或10倍。


5.如权利要求1所述的组合物，其中所述寡核苷酸与C9orf72外显子1a、内含子1、外显子1b或外显子2中的位点杂交。


6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含至少一个核苷酸间键联，其中所述键联磷呈Sp构型。


7.如权利要求6所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含核心及至少两个翼。


8.如权利要求7所述的组合物，其中所述第一翼的糖修饰模式与所述第二翼的糖修饰模式不同。


9.如权利要求8所述的组合物，其中所述第一翼包含2'-OMe，且所述第二翼不包含2'-OMe。


10.如权利要求8所述的组合物，其中所述第二翼包含2'-MOE，且所述第一翼不包含2'-MOE。


11.如权利要求8所述的组合物，其中所述第一翼包含2'-OMe且所述第二翼不包含2'-OMe，且其中所述第二翼包含2'-MOE且所述第一翼不包含2'-MOE。


12.一种包含特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的组合物，所述寡核苷酸的特征在于：
a)共同的碱基序列；
b)共同的骨架键联模式；
c)共同的骨架手性中心模式；
所述组合物是手性受制的，因为相对于具有相同的共同碱基序列的寡核苷酸的基本上外消旋制剂而言，所述组合物富集所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；并且
其中所述寡核苷酸靶向C9orf72。


13.一种寡核苷酸，其包含翼-核心-翼结构、或翼-核心结构、或核心-翼结构，其中所述核心包含骨架手性中心(键联磷)的模式：
(Np)t[(Op/Rp)n(Sp)m]y，
其中：
t是1-50；
n是1-10；
m是1-50；
y是1-10；
Np是Rp或Sp；
Sp表示手性修饰的核苷酸间键联的手性键联磷的S构型；
Op表示天然磷酸酯键联的非手性键联磷；并且
Rp表示手性修饰的核苷酸间键联的手性键联磷的S构型；
y是1-10；
各翼独立地包含一个或多个核碱基；且
其中所述寡核苷酸的碱基序列包含与C9orf72基因或其转录物的碱基序列相同或互补的碱基序列的至少15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续碱基。


14.如权利要求13所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸具有翼-核心-翼结构。


15.如权利要求13-14中任一项所述的寡核苷酸，其中Np是Sp。


16.如权利要求13-14中任一项所述的寡核苷酸，其中所述模式包含至少一个Rp。


17.如13-16中任一项所述的寡核苷酸，其中所述模式包含至少一个Op。


18.如权利要求13-14中任一项所述的寡核苷酸，其中所述模式是(Np)t[(Op)n(Sp)m]y。


19.如权利要求13-14中任一项所述的寡核苷酸，其中所述模式是(Np)t[(Rp)n(Sp)m]y。


20.如权利要求13-19中任一项所述的寡核苷酸，其中至少一个n是1。


21.如权利要求13-19中任一项所述的寡核苷酸，其中各n是1。


22.如权利要求13-21中任一项所述的寡核苷酸，其中y是1。


23.如权利要求13-21中任一项所述的寡核苷酸，其中y是2。


24.如权利要求13-23中任一项所述的寡核苷酸，其中t是2-20。


25.如权利要求13-24中任一项所述的寡核苷酸，其中至少一个m是2-20。


26.如权利要求13-24中任一项所述的寡核苷酸，其中至少一个m是3、4、5、6、7、8、9或10。


27.如权利要求13-26中任一项所述的寡核苷酸，其中各m独立地是2-20。


28.如权利要求13-27中任一项所述的寡核苷酸，其中所述两个环包含不同糖修饰。


29.如权利要求13-27中任一项所述的寡核苷酸，其中一个翼包含另一翼中没有的糖修饰。


30.如权利要求13-29中任一项所述的寡核苷酸，其中所述核心的核苷单元不包含2'取代(2'位置是两个-H)。


31.如权利要求13-30中任一项所述的寡核苷酸，其中所述核心的核苷单元不包含糖修饰。


32.如权利要求13-31中任一项所述的寡核苷酸，其中各翼核苷单元独立地包含糖修饰。


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【专利技术属性】
技术研发人员：让科斯梅·多达特，刘元婧，钱德拉·瓦尔格赛，钟忠，娜奥基·艾娃莫托，詹森·敬新·张，帕查穆图·坎德萨米，塞瑟马达范·迪瓦卡拉梅农，陆根良，苏布拉马尼安·马拉潘，
申请(专利权)人：波涛生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG