【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用烟酰胺单核苷酸进行治疗的组合物和方法政府支持声明本专利技术是在美国国家卫生研究院给予的AG047902和AG037457的政府支持下进行的。政府享有本专利技术的某些权利。序列表引用序列表为本公开的一部分，其包括包含本专利技术的引物、核苷酸和/或氨基酸序列的文本文件。序列表的主题通过引用整体并入本文。以计算机可读形式记录的信息与书面序列表相同。
本公开涉及用于治疗年龄相关的病症和其他医学病症(诸如肌肉疾病、2型糖尿病和/或肥胖症)的多种方法和组合物。进一步描述了增强NMN的细胞摄取和刺激NAD+产生的方法。描述了多种哺乳动物细胞和哺乳动物细胞系，其包括包含编码Slc12a8蛋白的cDNA的那些。还公开了包含编码Slc12a8的核酸的基因治疗载体以及在Slc12a8基因中包含失活性突变的非人动物。还描述了筛选候选化合物以鉴定促进NMN转运的化合物的方法。
技术介绍
NAD+是一种参与多种细胞氧化还原反应的通用且必不可少的辅酶。NAD+对于NAD+消耗酶的活性也是必需的，NAD+消耗酶包括NAD...
【技术保护点】
1.一种对有此需要的受试者的年龄相关的病症进行治疗的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)和至少一种其他化合物，所述其他化合物选自由以下组成的群组：烟酸、戊四烟酯、生育酚烟酸酯、β-吡啶甲醇、烟酸肌醇酯、其任意酯、其任意药学上可接受的盐及其任意组合，且其中所述年龄相关的病症包含至少一种病症，所述至少一种病症选自以下组成的群组：胰岛素敏感性的丧失、胰岛素分泌的丧失、胰岛素作用和分泌的丧失、记忆功能的损伤、眼功能下降、视网膜变性、机能衰退及其任意组合。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170810 US 62/543,856;20180405 US 62/653,3481.一种对有此需要的受试者的年龄相关的病症进行治疗的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)和至少一种其他化合物，所述其他化合物选自由以下组成的群组：烟酸、戊四烟酯、生育酚烟酸酯、β-吡啶甲醇、烟酸肌醇酯、其任意酯、其任意药学上可接受的盐及其任意组合，且其中所述年龄相关的病症包含至少一种病症，所述至少一种病症选自以下组成的群组：胰岛素敏感性的丧失、胰岛素分泌的丧失、胰岛素作用和分泌的丧失、记忆功能的损伤、眼功能下降、视网膜变性、机能衰退及其任意组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述年龄相关的病症包含胰岛素敏感性的丧失。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述年龄相关的病症包含胰岛素分泌的丧失。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的病症包含胰岛素作用和分泌的丧失。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的病症包含记忆功能的损伤。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的病症包含眼功能下降。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的病症包含视网膜变性。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的病症包含机能衰退。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述机能衰退选自由以下组成的群组：食欲不振、葡萄糖水平低、肌无力、营养不良、老年性厌食症及其任意组合。
10.一种对有此需要的受试者的医学病症进行治疗的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)和至少一种化合物，所述化合物选自由以下组成的群组：烟酸、戊四烟酯、生育酚烟酸酯、β-吡啶甲醇、烟酸肌醇酯、其任意酯、其任意药学上可接受的盐及其任意组合，其中所述医学病症包含选自由以下组成的群组中的至少一种：肌肉疾病、2型糖尿病、肥胖症和其任意组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述医学病症包含肌肉疾病。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述肌肉疾病选自由以下组成的群组：肌肉虚弱、肌肉萎缩、肌肉耗损、肌肉强度下降及其任意组合。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述肌肉疾病选自由以下组成的群组：少肌症、肌力减低症、恶病质、肌营养不良、肌强直失调症、脊髓性肌肉萎缩、肌病及其任意组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述肌营养不良选自由以下组成的群组：Duchenne肌营养不良、Becker肌营养不良、先天性肌营养不良、远端肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良、面肩肱肌营养不良、肢带肌营养不良、眼咽肌营养不良及其任意组合。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述肌强直失调症选自由以下组成的群组：肌强直性营养不良、先天性肌强直、先天性副肌强直及其任意组合。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述肌病选自由以下组成的群组：Bethlem肌病、先天性纤维型不均衡症、进行性肌肉骨化症、甲状腺功能亢进性肌病、甲状腺功能减退性肌病、微轴空肌病、多轴空肌病、肌管性肌病、线状体肌病、周期性麻痹、低血钾性肌病、高血钾性肌病及其任意组合。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述肌肉疾病选自由以下组成的群组：酸性麦芽糖酶缺乏症、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、脱支酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症、线粒体肌病、肌腺苷酸脱氨酶缺乏症、磷酸化酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症及其任意组合。
18.根据权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述肌肉疾病选自由以下组成的群组：少肌症、肌力减低症、恶病质及其任意组合组成的组。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述肌肉疾病为少肌症。
20.根据权利要求10至19中任一项所述的方法，其中所述医学病症包含2型糖尿病。
21.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中所述医学病症包含肥胖症。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述至少一种其他化合物包含烟酸、其任意酯或其任意药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述烟酸的酯或药学上可接受的盐为结构(I)的化合物
其中R选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、2-氯乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、2-丁氧基乙基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-氨基丙基、四氢糠基、苄基、苯氧基乙基、对氯苯基和对硝基苯基。
24.根据权利要求23所述的方法，其中R选自由以下组成的群组：2-二甲基氨基乙基、对氯苯基和对硝基苯基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约50mg至约500mg的所述至少一种其他化合物。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约10至约500mg的NMN。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用一种药物组合物，所述药物组合物包含NMN和所述至少一种其他化合物。
28.一种在有此需要的受试者中增强NMN的细胞摄取的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的化合物，所述化合物选自由以下组成的群组：烟酸、戊四烟酯、生育酚烟酸酯、β-吡啶甲醇、烟酸肌醇酯、其任意酯、其任意药学上可接受的盐及其任意组合。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述化合物包含烟酸、其酯或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述烟酸的酯或药学上可接受的盐为结构(I)的化合物
其中R选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、2-氯乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、2-丁氧基乙基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-氨基丙基、四氢糠基、苄基、苯氧基乙基、对氯苯基和对硝基苯基。
31.根据权利要求30所述的方法，其中R选自由以下组成的群组：2-二甲基氨基乙基、对氯苯基和对硝基苯基。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约50mg至约500mg的所述化合物。
33.一种在有此需要的受试者中刺激NAD+产生和/或增加NMN摄取到细胞中的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的编码Slc12a8的核酸。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述编码Slc12a8的核酸包含编码Slc12a8的cDNA。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中施用所述编码Slc12a8的核酸包含施用编码Slc12a8的基因治疗载体。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述基因治疗载体包含逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒、甲病毒、疱疹病毒、痘苗病毒或其任意组合。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述基因治疗载体包含逆转录病毒，且所述逆转录病毒包含慢病毒。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述编码Slc12a8的cDNA包含与GenBank参比序列NM_134251(SEQIDNO:1)具有至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少99％或100％序列同一性的序列。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法，其包含将所述编码Slc12a8的核酸施用于所述受试者的胃肠道。
40.根据权利要求39所述的方法，其包含将所述编码Slc12a8的核酸施用于所述受试者的小肠。
41.根据权利要求33至40中任一项所述的方法，其中所述受试者需要治疗肌肉疾病、2型糖尿病、肥胖症、年龄相关的病症或其任意组合。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述年龄相关的病症选自由以下组成的群组：胰岛素敏感性的丧失、胰岛素分泌的丧失、胰岛素作用和分泌的丧失、记忆功能的损伤、眼功能下降、视网膜变性、机能衰退、肥胖症及其任意组合。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述年龄相关的病症包含年龄相关的肥胖症。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述受试者为小鼠或大鼠。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述人的年龄为至少30岁，至少40岁，至少50岁，至少60岁或至少70岁。
48.一种基因治疗载体，其包含编码Slc12a8的核酸。
49.根据权利要求48所述的基因治疗载体，其中所述编码Slc12a8的核酸包含编码Slc12a8的cDNA。
50.根据权利要求48或49所述的基因治疗载体，其中所述载体包含逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒、甲病毒、疱疹病毒、痘苗病毒或其任意组合。
51.根据权利要求50所述的基因治疗载体，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：今井真一郎，A·格罗齐奥，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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