一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法技术

本发明专利技术公开一种利用2‑氰基异烟酸甲酯制备2‑酰胺基异烟酸的方法，加入二氧六环在氢氧化钠水溶液中反应，显著提高了2‑酰胺基异烟酸的得率；整个制备方法简单易操作，非常适合工业化规模生产。

A method for the preparation of 2-amide isonicotinic acid from 2-cyano-isonicotinic acid methyl ester

【技术实现步骤摘要】
一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法
本专利技术属于制药领域，特别是一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法。
技术介绍
AMG333是是一种有效、高选择性的TRPM8受体拮抗剂，IC50为13nM，可以采用多种不同的方法制得，其化学结构式为：2-酰胺基异烟酸就是制备AMG333的其中一种方法的重要原料，其化学结构式为：利用2-酰胺基异烟酸制备AMG333的化学反应方程式为：现有技术已经有许多利用2-氰基异烟酸甲酯在不同的条件下水解得到不同的目的产物的技术方法，但是对于具体如何利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸，目前尚未发现相应的深入研究报道。现有的利用2-氰基异烟酸甲酯水解得到不同产物的技术有很多，大多在不同的温度，碱和其他组分的混合溶剂条件下，会水解得到不同的产物。现有专利CN107573330A提供了一种托匹司他的制备方法，利用2-氰基异烟酸甲酯为原料经肼解得到中间体，再与4-氰基吡啶在乙醇钠作用下反应得到托匹司他。专利CN104910068B公开了一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过碱水解获得2-氰基异烟酸，在缩合剂的作用下，与叔丁氧基羰基肼缩合，缩合物用对甲苯磺酸-水合物水解获得目标化合物。由于2-氰基异烟酸甲酯上既含有氰基、又含有酯基，经过取代和水解后容易产生氨基和羧基，因而目标产物的得率会因反应条件的不同存在巨大的差异，这也为如何制备得到2-酰胺基异烟酸造成了难度。现有技术中并未发现利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的技术，2-酰胺基异烟酸作为一种制备AMG333方法所需的重要原料，对于AMG333的化学合成具有非常重要的现实意义。
技术实现思路
针对以上现有技术的不足，本专利技术提供了一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法，通过选用特殊的溶剂和其他特定条件，使得利用2-氰基异烟酸甲酯能够制备得到2-酰胺基异烟酸，且得率非常高。具体通过以下技术实现。一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法，包括以下步骤：S1、将2-氰基异烟酸甲酯、二氧六环混合均匀；S2、然后加入4M氢氧化钠水溶液，20-50℃下反应3-8h，TLC跟踪反应直至原料反应完全；S3、用4M盐酸调节pH值为6-7，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层并用硫酸镁干燥，浓缩去除溶剂得到2-酰胺基异烟酸。上述制备方法中，2-氰基异烟酸甲酯在二氧六环(Dioxane)、氢氧化钠和水的条件下，发生的化学反应方程式如下：采用上述方法，不仅能够有效水解酯基形成羧基，还能够使氰基反应形成酰胺基，最终制备的2-酰胺基异烟酸得率达到80％以上，最高得率接近90％。而若采用其他溶剂组合，例如二氧六环和碳酸钠水溶液则2-酰胺基异烟酸得率不到20％，剩余大部分为未反应的原料，少部分为非目的产物的杂质；采用四氢呋喃和碳酸钾/碳酸钠水溶液，或异丙醇和碳酸钠/碳酸氢钠水溶液都只能获得其他杂质，无法得到目的产物2-酰胺基异烟酸。优选地，所述二氧六环与2-氰基异烟酸的体积质量比为5-10mL/g。更优选地，所述二氧六环与2-氰基异烟酸的体积质量比为8mL/g。优选地，所述4M氢氧化钠水溶液与2-氰基异烟酸的体积质量比为6-8mL/g。更优选地，所述4M氢氧化钠水溶液与2-氰基异烟酸的体积质量比为6.5mL/g。优选地，步骤S2中，反应温度为35℃，反应时间为5h。优选地，步骤S3中，用4M盐酸调节的pH值为6.2。与现有技术相比，本专利技术的有益之处在于：采用本申请的制备方法，能够充分利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸，且能获得非常高的得率；反应条件温和，操作简单，非常适合工业化大规模生产。具体实施方式下面将对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法，包括以下步骤：S1、在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、二氧六环8mL，搅拌均匀；S2、然后加入4M氢氧化钠水溶液6.5mL，35℃下反应5h，TLC跟踪反应直至原料反应完全；S3、用4M盐酸调节pH值为6.2，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层在40℃并用硫酸镁干燥，浓缩干去除溶剂得到2-酰胺基异烟酸。经过计算，最终制备得到的白色固体0.92g，收率为89.5％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(brs,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(brs,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。实施例2本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S1为：在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、二氧六环10mL，搅拌均匀。经过计算，最终制备得到的白色固体0.87g，收率为84.7％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(brs,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(brs,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。实施例3本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S1为：在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、二氧六环5mL，搅拌均匀。经过计算，最终制备得到的白色固体0.89g，收率为86.8％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(brs,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(brs,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。实施例4本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S2为：然后加入4M氢氧化钠水溶液8mL，35℃下反应5h，TLC跟踪反应直至原料反应完全。经过计算，最终制备得到的白色固体0.88g，收率为86.4％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(brs,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(brs,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。实施例5本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1、将2-氰基异烟酸甲酯、二氧六环混合均匀；/nS2、然后加入4M氢氧化钠水溶液，20-50℃下反应3-8h，TLC跟踪反应直至原料反应完全；/nS3、用4M盐酸调节pH值为6-7，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层并用硫酸镁干燥，浓缩去除溶剂得到2-酰胺基异烟酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将2-氰基异烟酸甲酯、二氧六环混合均匀；
S2、然后加入4M氢氧化钠水溶液，20-50℃下反应3-8h，TLC跟踪反应直至原料反应完全；
S3、用4M盐酸调节pH值为6-7，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层并用硫酸镁干燥，浓缩去除溶剂得到2-酰胺基异烟酸。


2.根据权利要求1所述的利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法，其特征在于，所述二氧六环与2-氰基异烟酸的体积质量比为5-10mL/g。


3.根据权利要求2所述的利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-酰胺基异烟酸的方法，其特征在于，所述二氧六环与2-氰基异烟酸的体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑福存，施宏伟，胡建航，刘彩香，何遵卫，
申请(专利权)人：武汉世纪久海检测技术有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42