苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体是苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用。本发明专利技术优点在于：本发明专利技术发现给予肝脏原位荷瘤小鼠不同剂量口服苦参碱，通过活体成像技术可见口服低、高剂量苦参碱溶液均可显著抑制原位肝癌向肺部转移，说明苦参碱可应用于防治肝癌转移，具有良好的临床应用前景。

Application of matrine in the preparation of anti metastasis drugs for liver cancer

【技术实现步骤摘要】
苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体地说，是苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用。
技术介绍
原发性肝癌在我国发病率较高，其死亡率居肿瘤疾病死亡率第二位。现有的治疗原发性肝癌手段对早期肝癌患者的联合治疗尚能取得一定效果，而对晚期肝癌患者采用化疗手段只能将生存时间由7个月左右提高到10个月左右。肝癌转移是肝癌患者死亡的主要原因，据统计有超过90％的肿瘤病人死于肿瘤转移。如何防治肝癌转移一直是肝癌临床治疗及肝癌研究领域的热点问题，但人们对肝癌转移的了解尚不全面，目前尚无防治肝癌转移的方法。苦参碱是一种天然生物碱，也是中药苦参的主要活性成分，在传统中医药中应用历史悠久，用于治疗炎症、痢疾、湿疹、肝炎、心脏疾病和其他多种疾病。而苦参碱本身也被发现具有抗肿瘤细胞增殖的作用，作为辅助治疗试剂与多种化疗药物或者靶向抗癌药物联合使用。但苦参碱抗肝癌、特别是抗肝癌转移的作用未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用。本专利技术发现低、高剂量苦参碱口服液均可显著抑制肝癌肺转移，表明其有良好的临床应用前景，有望成为防治肝癌转移的新方法。原发性肝癌由于起病隐匿、进展迅速，多数确诊是已属于中晚期，此时瘤体通常较大，有微血管侵犯及远处转移，肺是原发性肝癌最常见的转移器官，一旦发生肺转移，将严重影响患者的预后。(ChenQW,ChengCS,ChenH,etal.EffectivenessandcomplicationsofultrasoundguidedfineneedleaspirationforprimarylivercancerinaChinesepopulationwithserumalphafetoproteinlevels≤200ng/mlastudybasedon4,312patients[J].PLoSone,2014,9(8):e101536；WuW,HeX,AndayaniD,etal.Patternofdistantextrahepaticmetastasesinprimarylivercancer:aSEERbasedstudy[J].Cancer,2017,8(12):2312-2318。)甲苯磺酸索拉非尼是一种多靶点抗肿瘤药物，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。但在开放性研究实验表明，中晚期肝癌的亚洲单用索拉非尼治疗可以明显改善患者生存期(至少延长12周)，而肝癌伴肺转移患者易对索拉菲尼耐受，治疗效果差，并没有发现其可以有效延长患者总体生存期。(ThomasYau,PierreChan,KelvinK,etal.Phase2open-labelstudyofsingleagentsorafenibintreatingadvancedhepatocellularcarcinomainahepatitisB-endemicasianpopulationpresenceoflungmetastasispredictspoorresponse[J].Cancer,2009,115(2):428-436.)苦参碱虽已有报道其抗肿瘤药效，但活性十分有限，因此聚焦在苦参碱衍生物的合成及其抗肿瘤增殖测试研究众多。MTT比色法是一种成熟的检测肿瘤细胞生长和增殖的方法，可以通过半数抑制率的高低表明化合物对肿瘤细胞增殖的药效。戴航等测试苦参碱对人肝癌细胞HepG2和人宫颈癌细胞Hela作用的IC50为2.680mM和2.897mM，合成修饰10个13-羟乙胺苦参碱衍生物的IC50约为78-140μM(戴航，孙朋，杜同同，鄢庆祥，王立升，13-羟乙胺苦参碱衍生物的合成及抗肿瘤药理活性研究，化学研究与应用，2019，31(6)：1006-1012)；敬德旺等测试苦参碱对上述相同细胞系，即人肝癌细胞HepG2和人宫颈癌细胞Hela作用的IC50为2.509mM和2.332mM，而15-N-取代苦参碱亚胺衍生物则低至11μM和23μM(敬德旺，王浩东，许亦明，刘旭，王立升，新型15-N-取代苦参碱亚胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性，合成化学，2019，27(6)：418-423)；此外，中国专利文献CN107793416A(申请号201711055032.1)公开了硫代苦参碱衍生物及其制备方法与应用，显示苦参碱在人肝癌细胞HepG2、人肝癌细胞SMMC7721、人肺癌细胞A549、人鼻咽癌细胞CNE2上的IC50为4.178mM、6.591mM、5.725mM和5.278mM，相同条件下专利申请化合物Li-28则为17.1μM、16.5μM、19μM、7μM；中国专利文献CN105254631A(申请号201410325726.2)公开了一种具有抗肿瘤性能的苦参碱衍生物，显示苦参碱在人肝癌细胞SMMC-7721中并未具有明显的抑制作用。本专利技术中所述苦参碱的使用浓度：低浓度组0.2g/L为0.8μM，高浓度组0.4g/L为1.6μM。本专利技术的第一方面，提供苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用。进一步的，所述的肝癌转移为肝癌肺转移。进一步的，所述的肝癌转移为原位肝癌向肺部转移。进一步的，所述的苦参碱抑制肺部肝癌细胞的数量及分布范围。进一步的，所述的抗肝癌转移药物中苦参碱的含量为0.8μM～1.6μM。本专利技术的第二方面，提供一种抗肝癌转移药物，其活性成分为苦参碱。进一步的，所述的抗肝癌转移药物还包括药学上可接受的载体或辅料。本专利技术优点在于：本专利技术发现给予肝脏原位荷瘤小鼠不同剂量口服苦参碱，通过活体成像技术可见口服低、高剂量苦参碱溶液均可显著抑制原位肝癌向肺部转移，说明苦参碱可应用于防治肝癌转移，具有良好的临床应用前景。附图说明图1.肝脏原位荷瘤小鼠第50天活体成像拍照(n＝5)。图2.肝脏原位荷瘤小鼠肺部转移情况分析。A：肺部转移肝癌细胞发光强度分析；B：肺部转移肝癌细胞分布面积分析。Control：对照组；Matrine-Low：苦参碱低剂量组(0.2g/L)；Matrine-High：苦参碱高剂量组(0.4g/L)。低、高剂量组与对照组相比：*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001。低剂量组与高剂量组相比：#，p<0.05。各组n＝5。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术提供的具体实施方式作详细说明。实施例：一、实验方法1.肝癌细胞荧光素酶标记H22细胞荧光素酶标记使用荧光素酶标记试剂盒，含慢病毒介导的萤光素酶标记液及polybrene，通过CAG启动子过表达萤光素酶从而作为报告基因。感染操作如下：(1)细胞传代到100mm培养皿中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用，其特征在于，所述的肝癌转移为肝癌肺转移。


3.根据权利要求1所述的苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用，其特征在于，所述的肝癌转移为原位肝癌向肺部转移。


4.根据权利要求1所述的苦参碱在制备抗肝癌转移药物中的应用，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王冬尧，汤雨潇，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31