一种肝素季铵盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种肝素季铵盐的制备方法，包括：以肝素钠与十六烷基三甲基溴化铵为原料进行反应，制备肝素季铵盐。将苄索氯铵换成十六烷基三甲基溴化铵或者十六烷基三甲基氯化铵。既解决了环境污染问题，使得工艺中形成的十六烷基三甲基溴化铵或者十六烷基三甲基氯化铵游离出来后可以生物降解排放。也解决了投料量降低使得工艺操作容易。

【技术实现步骤摘要】
一种肝素季铵盐的制备方法
本专利技术属于肝素季铵盐制备领域，具体涉及一种适合依诺肝素钠中间体——肝素季铵盐的生产方法。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，主要用于预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成)，特别是预防与骨科或普外手术有关的血栓形成；治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞；与阿司匹林同用，治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗；用于血液透析体外循环中，防止血栓形成等。依诺肝素钠通过对猪肠黏膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得，其基本步骤为：以猪黏膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯制备、对肝素苄酯进行碱解聚，以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺肝素钠成品。其中的第一步中，依诺肝素钠生产和研究单位，均是以精品肝素钠为起始原料用苄索氯铵制备肝素季铵盐，这一步骤形成很多苄索氯铵水溶液，由于此溶液不能够用生物降解法处理，所以给废液处理带来很大压力，这是摆在依诺肝素钠生产企业规避不掉的难题。还有一个问题就是用苄索氯铵制作的肝素季铵盐在后续反应中也会游离出苄索氯铵，同样也形成不能够降解的极其稳定的污染物，即所形成的肝素季铵盐在后续工艺中会成为污染物后处理非常困难。基于此，寻找适合替代的季铵盐代替苄索氯铵，是依诺肝素钠生产企业迫切需要解决的问题。
技术实现思路
为了克服上述问题，本专利技术提供了一种肝素季铵盐的制备方法。将苄索氯铵换成十六烷基三甲基溴化铵或者十六烷基三甲基氯化铵。既解决了环境污染问题，使得工艺中形成的十六烷基三甲基溴化铵或者十六烷基三甲基氯化铵游离出来后可以生物降解排放。也解决了投料量降低使得工艺操作容易。为实现上述技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种肝素季铵盐的制备方法，包括：以肝素钠与十六烷基三甲基溴化铵为原料进行反应，制备肝素季铵盐。为了找到适合的季铵盐代替苄索氯铵，首先苄索氯铵替代物要同时满足以下条件，要想达到这些条件，必须要通过大量的实验来进行筛查。经过本专利技术研究发现，十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵是替代苄索氯铵制作肝素季铵盐理想的替代物。其中十六玩基三甲基溴化铵是颗粒状物质，使用起来非常便利。另一方面，此专利的难点是废水处理，从季铵盐的性质可以看出，大多数的季铵盐均有较强的抗菌杀菌特性，是不能够生物降解的。只有少数的季铵盐可以被生物降解。在一些实施例中，所述反应条件为于55～60℃条件下搅拌反应1.5～2h。在一些实施例中，肝素钠溶液的制备方法为将肝素钠溶于水中，加热升温至55～60℃，使其溶解完全，得肝素钠溶液。在一些实施例中，肝素钠溶液的浓度为5-15％(w/v)。在一些实施例中，十六烷基三甲基溴化铵溶液的制备方法为向水中加入十六烷基三甲基溴化铵，加热升温至55～60℃，使其溶解完全，得十六烷基三甲基溴化铵溶液。在一些实施例中，十六烷基三甲基溴化铵溶液的浓度为5-20％(w/v)。在一些实施例中，反应完成后，过收集沉淀、洗涤、干燥，即得肝素季铵盐。在一些实施例中，所述干燥为真空干燥，温度为55±5℃本专利技术还提供了任一上述的方法制备的肝素季铵盐。本专利技术会提供了上述的肝素季铵盐在制备的依诺肝素钠中的应用。本专利技术的有益效果在于：(1)上述方法等到的肝素季铵盐比原研方法得到的肝素季铵盐的生产过程产出的废水容易处理，本申请方法产生的废水(如洗涤废水，过滤废水等)均可以通过生物降解的方法加以处理排放，而原研工艺产生的废水，是不能够生物降解的。本申请技术，也给下一步的使用带来便利，使下一步产物都可以生物降解。(2)本申请的操作方法简单、成本低、具有普适性，易于规模化生产。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。正如
技术介绍
所介绍的，针对精品肝素钠为起始原料用苄索氯铵钠制备肝素季铵盐，所形成的肝素季铵盐在后续工艺中会成为污染物后处理非常困难的问题。因此，本专利技术提出一种肝素钠季铵盐的制备方法。将苄索氯铵换成十六烷基三甲基溴化铵或者十六烷基三甲基氯化铵。既解决了环境污染问题，使得工艺中形成的十六烷基三甲基溴化铵或者十六烷基三甲基氯化铵游离出来后可以生物降解排放。也解决了投料量降低使得工艺操作容易。下面结合具体的实施例，对本专利技术做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本专利技术的解释而不是限定。实施例1：1)向烧杯中加入纯化水，然后加入十六烷基三甲基溴化铵，使成12％(w/v)浓度的溶液，搅拌，加热升温至58℃，使其溶解完全，得十六烷基三甲基溴化铵溶液。2)向烧杯中加入纯化水，然后加入肝素钠使成10％(w/v)浓度的溶液，开启搅拌，加热升温至58℃，使其溶解完全，得肝素钠溶液。3)将肝素钠溶液加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液中，有大量沉淀产生，于58℃条件下搅拌反应2h。然后边搅拌边将料液过滤，将滤饼用适量的纯化水洗涤2次，过滤后的滤饼即为肝素季铵盐沉淀。4)将得到的肝素季铵盐沉淀干燥箱，55℃真空干燥至坚硬块状固体后收集，将块状固体粉碎成粉末状固体。将粉碎后的固体，55℃真空干燥，期间取样用快速水分测定仪控制水分含量(过程控制水分含量在1.5％以下)，得肝素季铵盐。实施例2：1)向烧杯中加入纯化水，然后加入十六烷基三甲基氯化铵，使成5％(w/v)浓度的溶液，搅拌，加热升温至55℃，使其溶解完全，得十六烷基三甲基氯化铵溶液。2)向烧杯中加入纯化水，然后加入肝素钠使成5％(w/v)浓度的溶液，开启搅拌，加热升温至55℃，使其溶解完全，得肝素钠溶液。3)将肝素钠溶液加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液中，有大量沉淀产生，于55℃条件下搅拌反应2h。然后边搅拌边将料液过滤，将滤饼用适量的纯化水洗涤2次，过滤后的滤饼即为肝素季铵盐沉淀。4)将得到的肝素季铵盐沉淀干燥箱，55℃真空干燥至坚硬块状固体后收集，将块状固体粉碎成粉末状固体。将粉碎后的固体，55℃真空干燥，期间取样用快速水分测定仪控制水分含量(过程控制水分含量在1.5％以下)，得肝素季铵盐。实施例3：1)向烧杯中加入纯化水，然后加入十六烷基三甲基溴化铵，使成20％(w/v)浓度的溶液，搅拌，加热升温至60℃，使其溶解完全，得十六烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肝素季铵盐的制备方法，其特征在于，包括：/n以肝素钠与十六烷基三甲基溴化铵为原料进行反应，制备肝素季铵盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种肝素季铵盐的制备方法，其特征在于，包括：
以肝素钠与十六烷基三甲基溴化铵为原料进行反应，制备肝素季铵盐。


2.如权利要求1所述的肝素季铵盐的制备方法，其特征在于，所述反应条件为于55～60℃条件下搅拌反应1.5～2h。


3.如权利要求1所述的肝素季铵盐的制备方法，其特征在于，肝素钠溶液的制备方法为将肝素钠溶于水中，加热升温至55～60℃，使其溶解完全，得肝素钠溶液。


4.如权利要求1所述的肝素季铵盐的制备方法，其特征在于，肝素钠溶液的浓度为5-15％。


5.如权利要求1所述的肝素季铵盐的制备方法，其特征在于，十六烷基三甲基溴化铵溶液的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玲，郑会武，张营霞，孔祥翔，
申请(专利权)人：山东万邦赛诺康生化制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37