冷冻干燥机和用于在产品中诱导成核的方法技术

本发明专利技术涉及用于在液体产品中诱导受控成核的冷冻干燥机和方法。用于在要冷冻干燥的水基产品(44)中诱导成核的冷冻干燥机包括：产品室(12)，该产品室适于容纳蒸气气体和这些产品(44)；冷凝室(16)，该冷凝室以气体传导方式通过隔离阀(36)连接到该产品室(12)，所述冷凝室(16)设置有气体泵(18)；气体输送管线(20)，该气体输送管线将该产品室(12)与至少一个冷却装置(22)连接，该冷却装置适于在沿第一气体流动方向(条纹箭头)从该产品室抽取所述蒸气气体通过该冷却装置(22)时产生冰晶，该冷冻干燥机适于在该冷却装置(22)中产生冰晶之后沿与所述第一气体流动方向相反的第二气体流动方向(白色箭头)通过该气体输送管线(20)传送冲洗气体，以便由此将这些冰晶从该冷却装置(22)夹带到该产品室(12)中以在其中诱导这些产品(44)的成核。该冷冻干燥机特别之处在于，包括该冷却装置(22)的该气体输送管线(20)至少通过该冷凝室(16)与该气体泵(18)隔开，该冷凝室(16)提供在沿该第一气体流动方向抽取期间用于所抽取的蒸气气体的气体通道以及在沿该第二气体流动方向传送期间用于该冲洗气体的气体通道和/或气体储存器。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】冷冻干燥机和用于在产品中诱导成核的方法本专利技术涉及冷冻干燥机和用于在产品(即水基产品，例如填充有液体产品(比如生物制品、药物和/或化妆品)的小瓶或注射器)中诱导成核的方法。冻干法(又称为冷冻干燥)是干燥生物制品和其他含水产品的科学和工业上重要的工艺。它被广泛用于生物制药和生物制品的制备，因为它允许对于其他不稳定的生物分子的更高的储存稳定性，提供便利的储存和运输形式，并且在重构后迅速将产品以其原始制剂形式交付使用。包含液体的产品(比如液体药物或营养品)在冷冻干燥机的产品室中进行冷冻干燥。通常，将药物液体产品填充到小瓶中，小瓶放置到产品室内的堆叠板或架子上。产品室连接到冷凝室，在冷凝室中，冷凝盘管将产品室和其中的液体产品冷却到低温，即低于0℃。通过冷凝器的冷凝室将冷却的产品室排空至三相点左右及以下(即低于10mbar)的范围内的低压和-40℃左右及以下的温度，使得从产品室中抽取的湿气冷凝，其中一些湿气作为冰冷凝在冷凝室内的冷凝盘管上，并且将产品干燥，即，使用产品周围的加热系统将干燥内容物周围和内部的水直接从冷冻状态升华成蒸气状态。在传统的工业批量和连续冷冻干燥过程中，在冷凝室和产品室之间设置隔离阀，该阀在此干燥过程中通常保持打开，以使升华后的蒸气从小瓶进入冷凝室以冷凝在冷凝盘管上。在一些冷冻干燥机中，在冷冻干燥操作期间可以进行冷凝去除循环，在冷凝去除循环下，将冷凝室的部分隔开并使用一个或多个隔离阀将其封闭，并清洁冷凝盘管的外表面。对于液体产品，有效的冷冻干燥始于对产品进行均匀的初始冷冻以生产更均匀的产品，这是因为过冷度和成核温度影响产品参数，例如滤饼阻力、比表面积和残余水分。因此，过冷溶液的受控的(即，基本同时均匀诱导的)冰成核引起了科学和工业制药公司的极大兴趣。超过其标准凝固点的液体将在存在晶种或核的情况下结晶，在晶种或核周围可形成晶体结构，从而形成固体。缺少任何这样的核时，液相可以一直保持到发生晶体均相成核的温度，即，液体处于过冷状态。冰成核或成核是自发冰晶形成的过程，在自然界中，异物的存在往往促使冰成核或成核。但是，在工业药物生产中，鉴于无菌和清洁的要求，使用此类异物是不可接受的。在“CyclodextrinsasExcipientsindryingofProteinsandControlledNucleationinFreezeDrying[作为蛋白质干燥中的赋形剂的环糊精和冷冻干燥中的受控成核]”中，博士论文，fürChemieundPharmaziederLudwig-Maximilians-München,2014，第III章，“ControlledIceNucleationinPharmaceuticalFreeze-drying[药物冷冻干燥中的受控冰成核]”ReimundMichaelGeidobler提供了当今可用的不同成核技术的深入概述，包括使用以下的成核：a)冰雾，即由低温气体形成的微小冰滴，b)突然降压，c)超声，d)真空诱导表面冷冻，e)间隙冷冻，f)电冷冻，g)温度骤然冷冻，h)预冷架，i)机械搅拌。但是，正如他提到的，这些中的许多：a)冰雾，c)超声，d)真空诱导表面冷冻，f)电冷冻，h)预冷架，i)机械搅拌难以扩大到工业型工厂。进一步地，在III.3.2.2中，他提出了一种冰成核的方法，包括：冷却产品，将产品室减压至低压，但不超过三相点，然后通过使用冷凝器室的释放阀或排放阀放进超压的气态氮气，使冷凝器中的压力升至大气压。因此，冰颗粒，在此称为冰晶，从形成在冷凝器表面上的霜中释放出来，并经由打开的隔离阀被带入产品室，在那里它们在接触产品后触发从流体到固体的相变。但是，这种冰成核的方法不能直接适应GMP(良好生产规范)要求的药物工业生产领域。冷冻干燥机本身的冷凝室被分类为无法清洁至所要求程度，因此，其中没有产生的冰晶可以用于进入任何液态药物产品。WO2015138005、US9435586、US9470453、WO2014028119均描述了在冷冻干燥机中控制产品成核的方法。WO2014028119的方法包括将产品维持在给定的温度和压力下，在与产品室隔开并通过蒸气端口与产品室连接的冷凝器室的内表面上产生一定量的冷凝霜，其中冷凝器室的压力大于产品室内的压力。打开蒸气端口以形成空气湍流，空气湍流将凝结的霜分解成冰晶并产生均匀的成核作用，冰晶迅速进入过冷产品。冷凝器室-参见WO2014028119中的图1-与在冷冻干燥过程中的升华期间用于冷凝的冷凝器室相同，并且蒸气端口为隔离阀；或者参见图2和图3是具有其自己的单独成核阀[124]的单独成核引晶发生室[110]。如此文件中所述，在室[110]中形成强烈的气体湍流，以便去除其内壁的内表面上的松散凝结的霜。因此，此处披露的方法或冷冻干燥机不适合用于工业过程，因为对于较大规模的冷冻干燥机，当在成核引晶生成室与产品室之间打开蒸气端口时，将冰晶均匀冲到小瓶中需要的空气流动量将非常大，实际上可能会吹动小瓶掉落，并且小瓶将有破碎、相互碰撞或损坏的风险。EP3093597也提出一种在冷冻干燥机本身的冷凝器室(图1)或在单独的冰室(图2)中产生冰粒的方法，该冰室连接到产品室和用于分别排空它们的真空泵。在图2中，单独的冰室和包含液体产品的产品室经由气体通道管线直接连接。真空泵经由冷冻了的冰室将产品室排空。由此，从产品室中的气体以及包含液体产品的小瓶中抽取湿空气，使得来自小瓶和产品室的水分在冰室内形成冰晶。由于产品室和冰室中的低压，通过将阀打开，来自外部储存器的气体(比如大气空气或氮气)被吸入冰室，使得气体携带来自冰室的冰晶返回到产品室中，并且这些使产品均匀成核。冷凝器室不参与图2的此过程。由于以下两个缺点，此过程不适合用于工业型冷冻干燥机：1)使更大尺寸的工业产品室(4至12m3或更大)成核所需的气体体积和所产生的冰晶量需要更大尺寸的单独冰室。2)通过在冷冻干燥机外部提供气体通道和更大尺寸的装置，这些新部件需要根据GMP要求进行单独的批准和分类，并且必须被提供真空密封，这是因为它们直接连接到产品室。本专利技术的目的是减轻上述缺点，并且使得特别是在工业规模的冷冻干燥机中而且适合用于符合GMP要求的冷冻干燥机，实现产品(特别是液体产品)受控的冰晶诱导成核。本专利技术的冷冻干燥机由权利要求1至8中的任一项限定，并且其用途由权利要求9限定。本专利技术的方法由权利要求10至15中的任一项限定。提供了在要冷冻干燥的水基产品中诱导成核的冷冻干燥机，包括：产品室，该产品室适于容纳蒸气气体和这些产品；冷凝室，该冷凝室以气体传导方式通过隔离阀连接到该产品室，所述冷凝室设置有气体泵；气体输送管线，该气体输送管线将该产品室与至少一个冷却装置连接，该冷却装置适于在沿第一气体流动方向从该产品室抽取所述蒸气气体通过该冷却装置时产生冰晶，该冷冻干燥机适于在该冷却装置中产生冰晶之后沿与所述第一气体流动方向相反的第二气体流动方向通过该气体输送管线传送冲洗气体，以便由此将这些冰晶从该冷却装置夹带到该产品室中以在其中诱导这些产品的成核。可以认为EP3093597中图2披露的冷冻干燥机中存在上述这些特征。...

【技术保护点】
1.一种用于在要冷冻干燥的水基产品(44)中诱导成核的冷冻干燥机(1)，包括/n产品室(12)，该产品室适于容纳蒸气气体和这些产品(44)，/n冷凝室(16)，该冷凝室以气体传导方式通过隔离阀(36)连接到该产品室(12)，所述冷凝室(16)设置有气体泵(18)，/n气体输送管线(20)，该气体输送管线将该产品室(12)与至少一个冷却装置(22)连接，该冷却装置适于在沿第一气体流动方向(条纹箭头)从该产品室抽取所述蒸气气体通过该冷却装置(22)时产生冰晶，并且/n该冷冻干燥机适于在该冷却装置(22)中产生冰晶之后沿与所述第一气体流动方向相反的第二气体流动方向(白色箭头)通过该气体输送管线(20)传送冲洗气体，以便由此将这些冰晶从该冷却装置(22)夹带到该产品室(12)中以在其中诱导这些产品(44)的成核，/n其特征在于，/n包括该冷却装置(22)的该气体输送管线(20)至少通过该冷凝室(16)与该气体泵(18)隔开，该冷凝室(16)提供/n在沿该第一气体流动方向抽取期间用于所抽取的蒸气气体的气体通道，以及/n在沿该第二气体流动方向传送期间用于该冲洗气体的气体通道和/或气体储存器。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170421 EP 17167643.01.一种用于在要冷冻干燥的水基产品(44)中诱导成核的冷冻干燥机(1)，包括
产品室(12)，该产品室适于容纳蒸气气体和这些产品(44)，
冷凝室(16)，该冷凝室以气体传导方式通过隔离阀(36)连接到该产品室(12)，所述冷凝室(16)设置有气体泵(18)，
气体输送管线(20)，该气体输送管线将该产品室(12)与至少一个冷却装置(22)连接，该冷却装置适于在沿第一气体流动方向(条纹箭头)从该产品室抽取所述蒸气气体通过该冷却装置(22)时产生冰晶，并且
该冷冻干燥机适于在该冷却装置(22)中产生冰晶之后沿与所述第一气体流动方向相反的第二气体流动方向(白色箭头)通过该气体输送管线(20)传送冲洗气体，以便由此将这些冰晶从该冷却装置(22)夹带到该产品室(12)中以在其中诱导这些产品(44)的成核，
其特征在于，
包括该冷却装置(22)的该气体输送管线(20)至少通过该冷凝室(16)与该气体泵(18)隔开，该冷凝室(16)提供
在沿该第一气体流动方向抽取期间用于所抽取的蒸气气体的气体通道，以及
在沿该第二气体流动方向传送期间用于该冲洗气体的气体通道和/或气体储存器。


2.根据权利要求1所述的冷冻干燥机，其中，该气体输送管线(20)至少包括第一阀(V1)，该第一阀适于在该第一气体流动方向与该第二气体流动方向之间切换期间关闭。


3.根据权利要求2所述的冷冻干燥机，其中，该第一阀(V1)布置在该冷却装置(22)与该冷凝室(16)之间。


4.根据前述权利要求中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷凝室(16)至少通过第二阀(V2)连接至比如干燥空气或氮气的冲洗气体源，该冲洗气体源为所述冲洗气体通道和/或气体储存器提供所述冲洗气体。


5.根据前述权利要求中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该气体输送管线(20)包括布置在该冷凝室(16)与该冷却装置(22)之间的气体过滤器(34)，可选地还包括第三阀(V3)，该第三阀布置在该气体过滤器(34)与该冷凝室(16)之间。


6.根据前述权利要求中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷却装置(22)直接与该产品室(12)连接，而无需通过任何阀或端口互连。


7.根据前述权利要求中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷却装置(22)包括具有内部冷却表面(24)的至少一个管状管(21)，该内部冷却表面上形成这些冰晶并且该表面围绕管容积(26)，该管状管(21)具有相对端，至少一端连接到该气体输送管线(20)并形成其一部分。


8.根据前述权利要求中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷却装置(22)包括并联地和/或串联地布置在该气体输送管线(20)内的多个管状管(21)。


9.根据前述权利要求中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷却装置(22)或该气体输送管线(20)设置有气体入口(32)，该气体入口包括第四阀(V4)，该第四阀用于将清洁水蒸气注入到该冷却装置(22)上游或下游。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的冷冻干燥机用于在要冷冻干燥的产品中诱导成核的用途，其特征在于以下步骤：
a)将该产品室(12)中的这些产品(44)冷却至过冷状态，
b)通过气体泵(18)经由该气体输送管线(20)...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·海因里希·路德维格·贝特勒，马里恩·博肯，阿莱克希·鲍尔，卡罗琳·沃夫，
申请(专利权)人：基伊埃里奥菲尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE