合成Avapritinib的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成avapritinib的方法。相对于现有合成路线的反应步骤多、收率低，并且要使用手性柱拆分手性化合物，本发明专利技术所述的方法大幅度减少了反应步数，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本，同时具有良好的实验操作性。

The method of synthesizing avapritinib

【技术实现步骤摘要】
合成Avapritinib的方法
本专利技术涉及医药
，具体地，涉及一种合成Avapritinib的方法。
技术介绍
Avapritinib(BLU-285)是一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制PDGFRαD842V突变体的活性；同时也是KIT突变(KITD816V)的抑制剂。Avapritinib可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。Avapritinib已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。Avapritinib已获FDA授予治疗PDGFRαD842V突变、不可切除或转移性GIST患者的突破性药物资格。此外，avapritinib还获FDA授予了2个快速通道资格：(1)治疗携带PDGFRαD842V突变的GIST患者，而不论之前接受的疗法如何；(2)接受imatinib(伊马替尼)和第二种酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展的GI本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成Avapritinib的方法，其特征在于，包括：/n(1)使式1所示化合物与L-二苯甲酰酒石酸接触，以便获得式2所示化合物；/n(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；/n(3)使式4所示化合物与所述碱接触，以便获得式I所示化合物Avapritinib，/n

【技术特征摘要】
1.一种合成Avapritinib的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与L-二苯甲酰酒石酸接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与所述碱接触，以便获得式I所示化合物Avapritinib，





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：将化合物1加入到乙醇/水/乙酸混合液中，加热至50～70℃，然后保温50～70℃滴加L-DBTA与乙醇/水/乙酸的混合液，所得溶液于50～70℃搅拌以便进行手性拆分，然后冷却至室温，通过离心收集固体并且以乙醇洗涤。滤饼在乙醇/水/乙酸的混合溶剂中于55℃搅拌4小时后，冷却至室温，固体通过离心收集，并以乙醇洗涤，滤饼经真空干燥得到式2所示化合物。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物1与L-DBTA的摩尔比为1:(1.05～1.5)，优选所述化合物1与L-DBTA的摩尔比为1:1.2。


4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物1与L-DBTA在50～70℃接触搅拌进行手性拆分的搅拌时间是15～20h。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，向THF中加入化合物2、DIPEA、化合物3，室温搅拌3.5～5h。反应液浓缩一半体积加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用EA萃取，干燥和浓缩有机相后柱层析纯化得式4所示化合物。


6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物、DIPEA、式3所示化合物的摩尔比为1:(1.1～1.5):(1.0～1.2)，优选式2所示化合物、DIPEA、式3所示化合物的摩尔比为1:1.2：1。


7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述式2所示化合物、DIPEA、与式3所示化合物在室温搅拌的时间为3.5～5h。


8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述柱层析采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱。


9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，范昭泽，陈龙，余艳平，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42