二环酮化合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供具有通式I的新型化合物，包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法，式I中R

Bicyclone compounds and their application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二环酮化合物及其使用方法专利
本专利技术涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别地涉及可用于治疗与炎症、细胞死亡等相关的疾病和病症的RIP1激酶抑制剂。专利技术背景受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是尤其参与介导程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡(necroptosis)的细胞信号传导的调节剂。坏死性细胞死亡的最佳研究形式由TNFα(肿瘤坏死因子)引发，但是坏死性凋亡也可以由TNFα死亡配体家族的其他成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLR)信号传导和通过DNA传感器DAI(干扰素调节因子的DNA依赖性激活剂)的病毒感染诱导[1-3]。TNFα与TNFR1(TNF受体1)的结合促使TNFR1三聚化以及细胞内配合物Complex-I的形成。TRADD(TNF受体相关的死亡结构域蛋白)与TNFR1的细胞内死亡结构域结合并且通过这两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)[4]。在初始募集至与TNFR1相关的信号传导配合物之后，RIP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170714 US 62/532,7671.一种式(I)的化合物：



或其药用盐，其中
R1选自由以下各项组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2、苯基、苄基、4至8元杂环基和5至6元杂芳基；其中R1通过碳原子连接至相邻的羰基，并且其中R1任选地被一个或两个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2、羟基、羟甲基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C(O)C1-C6烷基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、5至6元杂芳基和CH2-(5至6元杂芳基)；
RN各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；或者两个RN可以与相邻的N一起形成4-6元环；
A环是5元杂芳基，其具有(i)两个或三个氮原子、(ii)一个氮原子和一个氧原子或(iii)一个氮原子和一个硫原子作为仅有的杂原子；其中A环通过碳原子连接至相邻的羰基；并且
B环是4至8元环烷基，或具有1至3个杂原子的4至8元杂环基，所述杂原子选自由氮、氧和硫组成的组；其中B环根据(a)、(b)或者(a)和(b)两者被取代：
(a)1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基：卤素、氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2和氰基；其中两个C1-C6烷基取代基可以一起形成桥环或螺环；并且其中如果B环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素或氰基，或者不是具有与所述氮原子直接键合的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基；
(b)1个选自由以下各项组成的组中的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯环或5至6元杂芳环时，其可以被1至3个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和环丙基。


2.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐，其中：
R1选自由以下各项组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2、苯基、苄基、4至6元杂环基和5至6元杂芳基；其中R1通过碳原子连接至相邻的羰基，并且其中R1任选地被一个或两个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：F、Cl、甲基、乙基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
RN各自独立地选自由以下各项组成的组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；或者两个RN可以与相邻的N一起形成4-6元环；
A环是5元杂芳基，其具有(i)两个或三个氮原子、(ii)一个氮原子和一个氧原子或(iii)一个氮原子和一个硫原子作为仅有的杂原子；其中A环通过碳原子连接至相邻的羰基；并且
B环是4至8元环烷基，或具有1至3个杂原子的4至8元杂环基，所述杂原子选自由氮、氧和硫组成的组；其中B环根据(a)、(b)或者(a)和(b)两者被取代：
(a)1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2和氰基；其中两个C1-C6烷基取代基可以一起形成桥环或螺环；并且其中如果B环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素或氰基，或者不是具有与所述氮原子直接键合的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基；
(b)1个选自由以下各项组成的组中的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯环时，其可以被1至3个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药用盐，其中A环和B环一起选自由以下组成的组：



其中
R2选自由以下各项组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯环时，其可以被1至3个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；并且
R3a和R3b选择如下：
(i)R3a和R3b中的一个是H，并且另一个选自由以下各项组成的组：D、F、Cl、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
(ii)R3a和R3b中的每一个均选自由以下各项组成的组：D、F、Cl、OH、CN和甲基，条件是R3a和R3b不能两者都为OH或CN；或
(iii)R3a和R3b一起形成环丙基。


4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药用盐，其中A环和B环一起选自由以下各项组成的组：






其中
R2选自由以下各项组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯环时，其可以被1至3个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；并且
R4a和R4b选择如下：
(i)R4a和R4b中的一个是H，并且另一个选自由以下各项组成的组：D、F、Cl、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；或
(ii)R4a和R4b中的每一个选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯纳赫尔·帕特尔，格雷戈里·汉密尔顿，赵桂玲，陈慧芬，布莱克·丹尼尔斯，克雷格·斯蒂瓦拉，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH