一种pH响应的多功能纳米载药体及其在皮肤疾病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种pH响应的多功能纳米载药体及其在皮肤疾病中的应用，该载体以介孔二氧化硅包覆的金纳米粒子核‑壳结构为药物载体，所述药物载体先经过TESPA乙醇溶液羧基化后，再向羧基化药物载体水溶液中加入药物水溶液，利用介孔二氧化硅的多孔结构实现对药物的负载，然后再加入EDC·HCl和NHS对羧基进行活化，最后加入氧化锌量子点堵孔剂，并通过静电作用将上述载药纳米粒子进行组装。本发明专利技术多功能纳米载药体不仅实现了靶向药物传递、光热治疗、化疗与免疫治疗的全面联合，应用于皮肤肿瘤与病毒感染性皮肤病的治疗中，而且使药物负载率增加至(33.89±1.64)％，提高了临床疗效，弥补了当前传统治疗与新兴免疫治疗的缺陷。

【技术实现步骤摘要】
一种pH响应的多功能纳米载药体及其在皮肤疾病中的应用
本专利技术属于生物医药
，尤其涉及一种pH响应的多功能纳米载药体及其在皮肤疾病中的应用。
技术介绍
皮肤恶性肿瘤，尤其是恶性黑素瘤，恶性程度极高，易早期发生转移，且发生远处转移的晚期黑素瘤患者5年生存率不足5％。传统的手术、放疗及和化疗创伤性大、疗效差、定位困难且毒副作用明显。目前的靶向分子治疗(如BRAF和MEK抑制剂)及免疫检验点抑制剂(如抗CTLA-4及抗PD-1单克隆抗体)虽能提高黑素瘤患者的总体生存率，但部分患者易耐药和复发，仍不能有效控制肿瘤转移和病情进展，治疗相关副作用明显增加。此外，对于多种皮肤良性肿瘤及病毒感染性疾病，如尖锐湿疣、传染性软疣等，目前的外用药物、冷冻、光动力治疗等疗法仍存在临床疗效差、容易复发、传染性强甚至发生癌变等诸多问题。因此，探索安全有效的联合治疗手段，实现联合治疗是目前亟待解决的关键问题。随着纳米生物技术的发展，以纳米材料为载体的新型纳米药物已越来越多地被用于临床疾病的预防、诊断和治疗。和常规药物相比，纳米药物载体的粒径小，比表面积大，可提高载药量，增加药物的溶解性和稳定性。经表面修饰后，纳米药物载体还可实现药物靶向递送，在提高药效的同时，降低其毒副作用，尤其是多功能一体化纳米系统更能够实现多手段联合治疗。介孔二氧化硅包覆的金纳米粒子(Au@mSiO2)是目前较成熟的药物载体，介孔二氧化硅壳层具有比表面积大、易修饰、生物相容性好等多种优势。经介孔二氧化硅壳层负载抗肿瘤化疗药物或抗病毒药物，可实现光热疗法与化疗或抗病毒的双重联合，提高临床疗效。然而，采用Au@mSiO2进行药物负载时也存在载药量低、前药释放、疗效差等问题。此外，氧化锌量子点(ZnOQDs)在弱酸性条件下具有pH响应特点，在pH5时氧化锌量子点(ZnOQDs)在水溶液很容易被分解，同时氧化锌量子点(ZnOQDs)对阿霉素(DOX)具有富集作用，因此可以作为一种药物载体，与阿霉素(DOX)结合，将阿霉素(DOX)载入细胞中，可以用于癌症的治疗。但氧化锌量子点(ZnOQDs)的阿霉素(DOX)负载量仅为20％，且不同pH下的阿霉素(DOX)释放率不同，极大了影响了治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：针对现有纳米药物载体存在的缺陷及不足，提供一种pH响应的多功能纳米载药体及其在皮肤疾病中的应用，该载体以介孔二氧化硅包覆的金纳米粒子为药物载体外，还以氧化锌量子点为堵孔剂，实现靶向药物传递、光热治疗、化疗与免疫治疗的全面联合的同时，增加药物负载量，从而达到提高临床疗效的效果。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种pH响应的多功能纳米载药体，该载体以介孔二氧化硅包覆的金纳米粒子核-壳结构为药物载体，其特征在于：所述药物载体先经过TESPA乙醇溶液羧基化后，再向羧基化药物载体水溶液中加入药物水溶液，利用介孔二氧化硅的多孔结构实现对药物的负载，然后再加入EDC·HCl和NHS对羧基进行活化，最后加入氧化锌量子点堵孔剂，并通过静电作用将上述载药纳米粒子进行组装即可。一种pH响应的多功能纳米载药体，其特征在于：所述药物载体先经过APTES乙醇溶液氨基化后，再向氨基化药物载体水溶液中加入药物水溶液，利用介孔二氧化硅的多孔结构实现对药物的负载，最后加入硫化铜纳米粒子堵孔剂，并通过静电作用将上述载药纳米粒子进行组装即可。进一步，所述金纳米粒子包括但不限于金纳米球、金纳米棒、金纳米笼、金纳米三角，优选为金纳米球。进一步，在以硫化铜纳米粒子(CuxSNPs)为堵孔剂的多功能纳米载药体中，为提高该纳米组装体的稳定性，还可以加入PEG-SH，得到PEG修饰的组装体。进一步，所述负载药物可以是抗肿瘤化疗药物或抗病毒制剂。更进一步，所述抗肿瘤化疗药物包括阿霉素、紫杉醇、鬼臼毒素及达卡巴嗪等，优选为阿霉素。更进一步，所述抗病毒制剂包括5-FU、干扰素、PolyphenonE及三氯蹄酸铵(AS101)、GS-9191等，优选为干扰素。进一步，负载阿霉素的多功能载药体可以有效抑制肿瘤的生长以及肺转移。进一步，所述负载干扰素的多功能载药体可以实现对皮肤病毒感染性疾病的药物干扰、光热治疗及免疫治疗的联合。进一步，pH响应的多功能纳米载药体的应用方法是：①皮损内注射所述pH响应的多功能纳米载药体；②一定时间后在皮损部位给予特定波长的激发光照射。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术多功能纳米载药体以介孔二氧化硅包覆的金纳米粒子为药物载体外，还以氧化锌量子点为堵孔剂，不仅实现了靶向药物传递、光热治疗、化疗与免疫治疗的全面联合，应用于皮肤肿瘤与病毒感染性皮肤病的治疗中，而且使药物负载率增加至(33.89±1.64)％，提高了临床疗效，弥补了当前传统治疗与新兴免疫治疗的缺陷；2)本专利技术多功能纳米载药体生产成本低，合成过程简便，载药率高，易于推广应用；3)本专利技术多功能纳米载药体中，金纳米粒子的光热效应及包载的药物可实现光热治疗与化疗的联合治疗；氧化锌量子点的pH响应特性可实现药物的靶向递送，最终，该纳米载药体可有效抑制肿瘤的生长与转移；4)本专利技术多功能纳米载药体可应用于多种疾病治疗中，具体包括：①皮肤良性肿瘤及癌前病变：如脂溢性角化、鲍恩样丘疹病、日光性角化、婴幼儿血管瘤及血管畸形等；②皮肤恶性肿瘤：如恶性黑色素瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌等；③病毒感染性皮肤病：尖锐湿疣、寻常疣、扁平疣、传染性软疣等，尤其适用于恶性黑素瘤和尖锐湿疣。附图说明图1为负载阿霉素的多功能纳米载药体的示意图(a)及作用机制图(b)。图2为负载阿霉素的多功能纳米载药体的表征结果，其中，(a)ZnOQDs的TEM图；(b-c)AuNP@mSiO2的TEM及SEM图；(d)AuNP@mSiO2-ZnO的TEM图；(e-h)AuNP@mSiO2-ZnO中Zn元素、Si元素、O元素和Au元素的STEM-EDX图。图3为负载阿霉素的多功能纳米载药体体内抑制黑素瘤模型鼠的肿瘤生长的结果图，具体为黑素瘤模型鼠经治疗后(a)瘤重及(b)肿瘤体积的变化结果。图4为负载阿霉素的多功能纳米载药体诱导肿瘤坏死及抑制肺转移的结果图，具体为荷瘤小鼠经治疗后原位肿瘤、肺组织的HE染色及Ki-67染色。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步详细阐述，以便于同领域技术人员的理解。应当注意的是，以下所述实施例仅适用于解释和说明本专利技术，并不适用于限制本专利技术的保护范围。实施例1负载阿霉素的多功能纳米载药体，具体制备方法如下：1)采用一锅法制备介孔二氧化硅包覆的金纳米球(AuNP@mSiO2)“核-壳”结构的药物载体；2)采用溶胶-凝胶法制备水溶性氧化锌量子点(ZnOQDs或ZnO-NH2)；3)向步骤1)制备的所述药物载体中加入TESPA乙醇溶液，制备羧基化AuNP@mSiO2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种pH响应的多功能纳米载药体，该载体以介孔二氧化硅包覆的金纳米粒子核-壳结构为药物载体，其特征在于：所述药物载体先经过TESPA乙醇溶液羧基化后，再向羧基化药物载体水溶液中加入药物水溶液，利用介孔二氧化硅的多孔结构实现对药物的负载，然后再加入EDC·HCl和NHS对羧基进行活化，最后加入氧化锌量子点堵孔剂，并通过静电作用将所述载药纳米粒子进行组装。/n

【技术特征摘要】
1.一种pH响应的多功能纳米载药体，该载体以介孔二氧化硅包覆的金纳米粒子核-壳结构为药物载体，其特征在于：所述药物载体先经过TESPA乙醇溶液羧基化后，再向羧基化药物载体水溶液中加入药物水溶液，利用介孔二氧化硅的多孔结构实现对药物的负载，然后再加入EDC·HCl和NHS对羧基进行活化，最后加入氧化锌量子点堵孔剂，并通过静电作用将所述载药纳米粒子进行组装。


2.一种pH响应的多功能纳米载药体，该载体以介孔二氧化硅包覆的金纳米粒子核-壳结构为药物载体，其特征在于：所述药物载体先经过APTES乙醇溶液氨基化后，再向氨基化药物载体水溶液中加入药物水溶液，利用介孔二氧化硅的多孔结构实现对药物的负载，最后加入硫化铜纳米粒子堵孔剂，并通过静电作用将上述载药纳米粒子进行组装。


3.如权利要求1或2所述的一种pH响应的多功能纳米载药体，其特征在于：所述金纳米粒子包括金纳米球、金纳米棒、金纳米笼或金纳米三角中的任意一种。


4.如权利要求3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶娟，张亚敏，朱锦涛，郭晨，刘丽萍，李钰策，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属协和医院，
类型：发明
国别省市：湖北;42