治疗肿瘤的方法技术

本发明专利技术涉及治疗肿瘤的方法。特别地，本发明专利技术提供了纳米颗粒与电离辐射结合用于治疗肿瘤的新用途，其中纳米颗粒的联合作用诱导肿瘤细胞的衰老和/或同类相食。

Treatment of tumor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肿瘤的方法
本专利技术涉及治疗肿瘤的方法。特别地，本专利技术提供了纳米颗粒联合电离辐射用于治疗肿瘤的新用途，其中纳米颗粒的联合作用诱导肿瘤细胞的衰老和/或同类相食(cannibalism)。
技术介绍
放射疗法(也称为放疗)是最常用的抗肿瘤策略之一。超过一半的癌症患者用电离辐射(IR)单独治疗或与外科手术或化疗联合治疗1。医学物理学中已实现的最新进展(随着低/高能量辐射的发展；单分割、次分割或超分割时间表的实施和所用剂量率的多样化)以及创新医疗技术的发展(诸如3D构象放疗(3D-CRT)、强度调制放疗(IMRT)、立体定向放射外科(SRS)和功能成像)有助于更好地在肿瘤上递送有效的放射剂量，同时不伤害周围的健康组织，这是放疗最常见的副作用2。通过使用纳米材料作为成像或造影剂，以更好地将辐射剂量递送到肿瘤位点和/或作为放射增敏剂，已经开发了纳米医学的几种应用(诸如放射性同位素标记的或金属纳米颗粒)来改进该治疗指数，增强肿瘤中的剂量沉积并减少与辐射相关的副作用3、4、5、6、7。考虑到任何组织吸收的辐射剂量与材料的相对原子序数的平方(Z2)有关(其中Z为原子序数)8，已经广泛研究了含有高Z原子(诸如金或钆)的纳米颗粒的改进放疗的潜力。暴露于电离辐射下，基于重金属的纳米颗粒会产生光子和俄歇电子，这改进了进入肿瘤的总剂量率沉积，诱导产生活性氧物种(ROS)并在许多肿瘤(例如包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和肺癌)上引起细胞损伤9、10、11。尽管事实上若干临床前动物模型揭示了基于重金属的纳米颗粒与电离辐射联合以减少肿瘤生长的能力，但仍需要改进纳米颗粒在与电离辐射联合的抗癌治疗中的用途。在本公开中，专利技术人探究了含有高Z元素的纳米颗粒，特别是基于钆的纳米颗粒(GdBN)与电离辐射联合，以通过非细胞自主机制诱导细胞衰老和死亡的能力。专利技术人揭示了在GdBN存在下辐射癌细胞增强了经照射的癌细胞经历衰老的能力。同时，他们观察到经照射的癌细胞还表现出同类相食活性，并在活细胞吞噬后消除了经照射和未经照射的相邻癌细胞。他们进一步破译了与在GdBN存在下照射癌细胞引起的生物效应有关的信号通路，并揭示了在GdBN存在下照射后，衰老和细胞同类相食诱导均可削弱癌细胞的增殖，所述诱导由NOX5和ROCK1活性介导。这些发现为联合纳米颗粒和电离辐射的优化抗癌治疗开辟了新的见解。专利技术简述本公开的第一方面涉及一种在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法，该方法包括：a.向有需要的受试者的肿瘤施用有效量的纳米颗粒悬浮液，所述纳米颗粒包含原子序数Z高于40，优选高于50且平均流体动力学直径小于10nm，优选小于10nm，例如1-5nm的元素，以及b.将所述包含纳米颗粒的肿瘤暴露于有效剂量的电离辐射，其中该电离辐射和该纳米颗粒的联合作用诱导经照射的肿瘤细胞的衰老和/或细胞同类相食。在特定实施方案中，所述肿瘤暴露于每份至少3Gy，例如3Gy-9Gy，或5-7Gy的电离辐射剂量。在之前实施方案的更具体的实施方案中，电离辐射的总剂量以不超过10份施用，例如在连续3-8周内施用。在一个特定实施方案中，该方法还包括在治疗步骤之前测定肿瘤中NOX5和/或ROCK1表达水平或活性的步骤。典型地，待治疗的受试者选自患有其中NOX5和/或ROCK1活性或表达水平高于或至少基本等于对照值的肿瘤的受试者。在特定实施方案中，该方法还包括在暴露于电离辐射的步骤之前、或同时、或之后施用NOX5和/或ROCK1活性的增强剂或调节剂的步骤，以增加肿瘤中NOX5和/或ROCK1的活性。在优选实施方案中，电离辐射和纳米颗粒的联合作用诱导针对肿瘤细胞的由NOX5活性介导的免疫应答。在特定实施方案中，该方法还包括在暴露于电离辐射的步骤之前、或同时、或之后施用免疫治疗剂的步骤，以进一步增强针对肿瘤细胞的免疫应答，另外或与通过电离辐射和纳米颗粒的联合作用诱导的免疫应答协同作用。典型地，所述免疫治疗剂可以选自免疫检查点抑制剂，诸如PD1/PDL1抑制剂、CTLA4抑制剂。在具体的实施方案中，待治疗的受试者选自患有对诱导细胞凋亡的化疗耐药的肿瘤的受试者。在特定实施方案中，该方法还包括在肿瘤细胞中施用衰老诱导剂的步骤，其进一步增强了肿瘤细胞的衰老，另外或与通过电离辐射和纳米颗粒的联合作用诱导的衰老协同作用。通常，亚致死剂量的化疗剂可以作为衰老诱导剂施用。在上述治疗方法中，未经照射的细胞可进一步通过相邻的经照射细胞的细胞同类相食而杀死。在特定实施方案中，与通过相同暴露于电离辐射但不存在纳米颗粒诱导的衰老相比，衰老增强了至少10％、20％、30％、40％或至少50％倍。类似地，在特定实施方案中，与通过相同暴露于电离辐射但不存在纳米颗粒诱导的细胞同类相食相比，细胞同类相食增强了至少10％、20％、30％、40％或至少50％倍。在特定实施方案中，暴露于电离辐射的肿瘤的体积小于待治疗肿瘤的总体积，例如小至少10％(以体积计)、或小至少20％(以体积计)、或小至少30％(以体积计)、或小至少40％(以体积计)、或小至少50％(以体积计)。该方法可以进一步使得能够治疗位于暴露于电离辐射的区域之外的肿瘤。在优选实施方案中，所述电离辐射是X射线或γ射线辐射。在优选实施方案中，所述纳米颗粒包含稀土金属，优选钆作为高Z元素。例如，在照射时，肿瘤中的高Z元素(例如钆)浓度可以为0.1-10μg高Z元素.g-1。在进一步优选的实施方案中，所述纳米颗粒包含高Z元素，例如稀土元素的螯合物。典型地，所述纳米颗粒可以包含·聚有机硅氧烷，·与所述聚有机硅氧烷共价结合的螯合物，·高Z元素，例如被螯合物络合的稀土元素。在前述实施方案中，所述螯合物可有利地选自下组：DOTA、DTPA、DTPABA、DOTAGA。例如，所述稀土元素的螯合物是钆螯合物，优选DOTAGA螯合Gd3+。更具体地，每个纳米颗粒的高Z元素(例如稀土元素)的比例，例如每个纳米颗粒的钆的比例可以为3-100，优选5-20。在特定实施方案中，纳米颗粒可以静脉内施用。例如，可以将15mg/kg-100mg/kg的单剂量纳米颗粒静脉内注射到受试者中。在具体实施方案中，纳米颗粒以0.1mg/l-1g/l，优选0.1-100mg/l的浓度存在于肿瘤的辐射区域中。本专利技术的另一方面涉及在有需要的受试者中诱导肿瘤细胞的衰老和/或细胞同类相食和/或针对所述肿瘤细胞的免疫应答的方法，所述方法包括：a.向有需要的受试者的肿瘤施用有效量的纳米颗粒悬浮液，所述纳米颗粒包含原子序数Z高于50且平均直径小于10nm，优选小于10nm的元素，以及b.将所述包含纳米颗粒的肿瘤暴露于有效剂量的电离辐射，c.其中该电离辐射和该纳米颗粒的联合作用诱导经照射的肿瘤细胞的衰老和/或细胞同类相食和/或诱导针对所述肿瘤细胞的免疫应答。本专利技术的另一方面涉及用于以上定义的治疗方法的纳米颗粒悬浮液。特别地，本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.纳米颗粒用于在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法中的用途，所述方法包括：/na.向有需要的受试者的肿瘤施用有效量的纳米颗粒悬浮液，所述纳米颗粒包含原子序数Z高于40，优选高于50且平均流体动力学直径小于10nm，优选小于10nm，例如1-5nm的元素，以及/nb.将所述包含纳米颗粒的肿瘤暴露于有效剂量的电离辐射，/n其中所述电离辐射和所述纳米颗粒的联合作用诱导经照射的肿瘤细胞的衰老和/或细胞同类相食。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170705 EP 17305869.41.纳米颗粒用于在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法中的用途，所述方法包括：
a.向有需要的受试者的肿瘤施用有效量的纳米颗粒悬浮液，所述纳米颗粒包含原子序数Z高于40，优选高于50且平均流体动力学直径小于10nm，优选小于10nm，例如1-5nm的元素，以及
b.将所述包含纳米颗粒的肿瘤暴露于有效剂量的电离辐射，
其中所述电离辐射和所述纳米颗粒的联合作用诱导经照射的肿瘤细胞的衰老和/或细胞同类相食。


2.根据权利要求1所述的纳米颗粒的用途，其中将所述肿瘤暴露于每份至少3Gy，优选3Gy-9Gy，更优选5-7Gy的电离辐射剂量，并且总剂量优选以最多10份施用。


3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒的用途，其中在所述步骤a和b之前，所述方法还包括：
i.测定受试者肿瘤中NOX5和/或ROCK1表达水平或活性，
ii.将获得的表达值或活性与相应的对照值比较，
iii.在所述受试者中选择患有NOX5和/或ROCK1表达水平或活性基本等于或高于对照值的肿瘤的受试者。


4.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒的用途，其中所述方法还包括在暴露于电离辐射的步骤之前、同时或之后施用NOX5和/或ROCK1活性的增强剂或调节剂的步骤。


5.根据权利要求1、2或4所述的纳米颗粒的用途，还包括在治疗步骤之前，测定肿瘤中NOX5和/或ROCK1表达水平或活性的步骤。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的纳米颗粒的用途，其中所述电离辐射和所述纳米颗粒的联合作用诱导由NOX5活性介导的针对肿瘤细胞的免疫反应。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的纳米颗粒的用途，还包括在暴露于电离辐射的步骤之前或同时或之后施用免疫治疗剂的步...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·卢克斯，O·蒂耶芒，JL·佩尔弗蒂尼，E·德奇，F·劳，A·阿卢奇，
申请(专利权)人：NH阿吉克斯治疗公司，克劳德伯纳德里昂第一大学，国家科学研究中心，国家医疗保健研究所，古斯塔夫鲁西研究院，
类型：发明
国别省市：法国;FR