含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用，通过

Artemisinin derivatives containing piperazine and fluorine and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
青蒿素(ART)是一种从青蒿中分离得到的倍半萜内酯，广泛用于疟疾的治疗，具有优良的抗疟活性和重要的临床应用意义。2015年，涂呦呦女士因其对新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的开发做出的贡献而获得了诺贝尔奖。青蒿素的生物活性与内过氧化物桥的存在密切相关，内过氧化物桥的存在与活性氧(ROS)和过氧自由基的产生有关，后者会引起氧化应激，DNA损伤，目标蛋白质的烷基化和细胞凋亡。除抗疟疾作用外，青蒿素衍生物还具有广泛的生物学活性，例如抗菌，抗病毒和抗多种肿瘤。经过多年的临床试验，抗逆转录病毒疗法具有交叉耐药性低，与传统化学疗法抗癌药具有协同作用，对正常组织或细胞系毒性低的优点。多年来，青蒿素已被用作治疗癌症的先导化合物。然而，青蒿素在水中的溶解性差，结构不稳定，生物利用度低以及在体内的新陈代谢快，这限制了它的进一步应用。目前，大多数研究人员保留了过氧桥的骨架并在10位碳上对其进行了修饰，以提高水溶性或脂溶性。哌嗪衍生物是重要的药物中间体，在药物研究中，哌嗪是一种常用的氮杂环。哌嗪衍生物具有广泛的药理活性，例如抗抑郁药，抗癌药，抗菌药，驱虫药，抗惊厥药和抗疟药。氟是地壳中含量最高的卤素，在所有元素中排第13位。由于氟原子具有最强的电负性，因此将其引入活性分子可显着改变其理化性质。但现未见报道同时带有哌嗪环和氟的青蒿素衍生物，因此，设计合成一种同时带有哌嗪环和氟的青蒿素衍生物来提高抗肿瘤活性具有广阔的应用价值。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用，该衍生物比青蒿素更有效的抑制癌细胞系的生长。为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物，其结构式如下：其中，R为或A为O或S；B为-O-或-NH-；R4和R5为氟、氟取代烷基、氟取代甲氧基、氟取代甲硫基或它们的生物电子等排体；R4、R5处于临位、间位或对位。在上述技术方案的基础上还可以做如下改进。进一步，R4和R5为氟、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或它们的生物电子等排体；生物电子等排体为氢、甲基或甲氧基。进一步，R为A为S，B为-NH-，R4为p-F、m-F、o-F、p-CF3、p-OCF3、m-CF3、p-SCF3或m-SCF3；R5为H。进一步，R为A为O，B为-O-，R4为H；R5为p-F、m-F、o-F、p-CF3、m-CF3、m-OCF3或p-SCF3。进一步，R为A为S，B为-NH-，R4为p-F、m-F、o-F、p-CF3、p-OCF3、m-CF3、p-SCF3或m-SCF3；R5为H。进一步，R为A为O，B为-O-，R4为H；R5为p-F、m-F、o-F、p-CF3、m-CF3、m-OCF3或p-SCF3。上述含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物的制备方法，当R为R1时，制备流程如式(1-1)所示：R3：a＝p-CH3，b＝p-F，c＝m-F，d＝o-F，e＝p-CF3，f＝m-CF3，g＝m-OCF3，h＝p-SCF3等；R4：a＝p-F，b＝m-F，c＝o-F，d＝p-CF3，e＝p-OCF3等。具体制备过程包括以下步骤：(1)制备化合物9将青蒿素(5g，17.73mmol，化合物8)溶于无水甲醇(120mL)中，并在冰浴中冷却至0-5℃。在30分钟内向该溶液中分批加入硼氢化钠(3equ，2.02g)。将混合物在0-5℃下搅拌约30分钟，用乙酸中和至pH值为7.0。浓缩反应溶液以除去大部分甲醇，用冷水(60mL)稀释，并在室温下搅拌15分钟。收集沉淀物，用水(20mL*3)洗涤，干燥，得到白色固体产物4.51g(双氢青蒿素，化合物9)。(2)制备化合物10在0-5℃下，向双氢青蒿素(1g，3.52mmol)和三乙胺(2当量，0.36mg)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中滴加含三甲基氯硅烷(2当量，1.14g)的无水二氯甲烷(30mL)冷溶液。15分钟后，将反应在室温下搅拌约0.5小时。然后在真空下除去溶剂。将白色残余物用石油醚(30mL)稀释，然后将有机层用H2O(20mL*3)洗涤，用无水NaSO4干燥并浓缩，得到白色固体的产物1.18g。(3)制备化合物11将化合物10(0.2g，0.56mmol)溶解在冷的二氯甲烷(5mL)溶液中，然后在0℃下边搅拌边逐滴加入含有溴代三甲基硅烷(1.02当量)的冷二氯甲烷(2mL)，反应完成后(通过TLC确认)的反应溶液不经进一步纯化直接用于下一步。(4)制备化合物12a-12h将化合物4a-4h(0.95当量)溶解在冷的无水二氯甲烷(5mL)中，边搅拌边逐滴加入冷的三乙胺(2当量，0.12g)，然后再加入步骤(3)得到的反应溶液(含有化合物11)，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(3×30mL)和水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱进一步纯化，得到产物12a-12h。(5)制备化合物13a-13e将化合物7a-7e(0.95当量)溶解在冷的无水四氢呋喃(5mL)中，边搅拌边逐滴加入冷的三乙胺(2当量，0.12g)，然后再加入步骤(3)得到的反应溶液(含有化合物11)，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩并将残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，接着用饱和碳酸氢钠溶液(3×30mL)和水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，得到产物13a-13e。其中，步骤(4)中所用化合物4a-4h的制备流程如式(1-2)所示；R1：a＝p-CH3，b＝p-F，c＝m-F，d＝o-F，e＝p-CF3，f＝m-CF3，g＝m-OCF3，h＝p-SCF3。具体制备过程包括以下步骤：(1)制备化合物2a-2h将1.0g(3.37mmol)BTC溶解在30mL无水CH2Cl2中，并在冰浴中冷却。在搅拌下缓慢加入10.11mmol取代的苯酚，然后在0-5℃下滴加10.11mmol三乙胺和10mL无水CH2Cl2的混合溶液。将该溶液在0-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。将粗产物用CH2Cl2稀释，并用HCl(1N)，饱和NaHCO3洗涤，最后用饱和NaCl溶液洗涤。收集的有机层用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，得到产物，其无需进一步处理即可用于下一步。(2)制备化合物3a-3h向1-BOC-哌嗪(1g，5.36mmol)的二氯甲烷(5mL)和三乙胺(1.1eq，817μL)溶液中加入化合物2(1eq)。将反应混合物在室温搅拌直至TLC显示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构如下：/n其中，R为

【技术特征摘要】
1.一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构如下：
其中，R为
A为O或S；
B为-O-或-NH-；
R4和R5为氟、氟取代烷基、氟取代甲氧基、氟取代甲硫基或它们的生物电子等排体；
R4、R5处于临位、间位或对位。


2.根据权利要求1所述的含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物，其特征在于：R4和R5为为氟、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或它们的生物电子等排体；所述生物电子等排体为氢、甲基或甲氧基。


3.根据权利要求1或2所述的含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物，其特征在于：R为A为S，B为-NH-，R4为p-F、m-F、o-F、p-CF3、p-OCF3、m-CF3、p-SCF3或m-SCF3；R5为H。


4.根据权利要求1或2所述的含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物，其特征在于：R为A为O，B为-O-，R4为H；R5为p-F、m-F、o-F、p-CF3、m-CF3、m-OCF3或p-SCF3。


5.根据权利要求1或2所述的含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物，其特征在于：R为A为S，B为-NH-，R4为p-F、m-F、o-F、p-CF3、p-OCF3、m-CF3、p-SCF3或m-SCF3；R5为氢。


6.根据权利要求1或2所述的含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物，其特征在于：R为A为O，B为-O-，R4为H；R5为p-F、m-F、o-F、p-CF3、m-CF3、m-OCF3或p-SCF3。


7.制备如权利要求1～6任一项所述含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物的方法，其特征在于，当R为时，包括以下步骤：
S1：将青蒿素溶于无水乙醇中并降温至0～5℃；然后加入硼氢化钠，于0～5℃下搅拌反应25～35min后，调节混合液至中性，再浓缩、沉淀、干燥，得产物一；
S2：将产物一和三乙胺混溶于无水二氯甲烷中并降温至0～5℃，然后向溶液中滴加三甲基氯硅烷溶液，所滴加的三甲基氯硅烷与双氢青蒿素的质量比为1.1～1.15:1；于室温下搅拌反应0.5h，然后浓缩、洗涤、干燥，得产物二；
S3：将产物二溶于二氯甲烷中并降温至0℃，在搅拌条件下向溶液中滴加1～1.1倍当量的溴代三甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙德群，鲁文玉，
申请(专利权)人：西南科技大学，
类型：发明
国别省市：四川;51