一种治疗流感病毒感染的药物制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗流感病毒感染的药物。具体地，本发明专利技术提供一种化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有如下式I结构。本发明专利技术所述的化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐对流感病毒具有显著的抑制作用，用于预防和/或治疗流感病毒感染。

A drug for the treatment of influenza virus infection

【技术实现步骤摘要】
一种治疗流感病毒感染的药物
本专利技术涉及药物领域，具体地，本专利技术提供一种治疗流感病毒感染的药物。
技术介绍
流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。流感病毒的整个生活周期需要在细胞质和细胞核内完成。感染的起始是病毒颗粒表面的刺突HA识别和结合宿主细胞表面的唾液酸受体，与受体结合后病毒粒子以内吞体的形式进入到宿主细胞。在内吞体的酸性pH条件下病毒HA蛋白的构象发生变化，位于轻链N端的融合肽暴露，病毒囊膜与细胞膜融合。低pH环境也致使大量H+经由M2离子通道进入病毒粒子内部，导致M1蛋白与vRNP的解离。两者的共同结果致使病毒粒子的vRNP释放到被感染细胞的胞浆。vRNP随后转到细胞核内进行基因组的复制和转录，复制时病毒首先以自身RNA为模板合成互补RNA(cRNA)，然后以cRNA为模板再合成vRNA。转录生成的mRNA由核内转移到胞浆，翻译出病毒的结构蛋白和非结构蛋白。一部分合成蛋白(如NP)需要重新转移到核内与新生成的vRNA组成vRNP，vRNP出核后与其余的病毒蛋白开始组装成新的病毒粒子，新生成的子代病毒通过神经氨酸酶(NA)水解细胞表面的糖蛋白，释放N-乙酰神经氨酸，促使病毒粒子从出芽位点释放出来。防治流感的基本手段分为疫苗注射以及药物治疗两种。疫苗的有效性建立在制备疫苗的毒株与环境中存在的或者是将要造成流行的流感病毒毒株的相似性，而由于流感病毒极易发生变异，给预测的准确性增加了困难，进而使疫苗防治的效果受到极大的影响。在疫苗有效性难以把握的情况下,抗流感病毒的药物研究就显得尤为重要。而目前FDA批准上市的抗流感药物只有四种：金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦。前两种属于M2离子通道抑制剂，通过抑制病毒RNA释放到胞质抑制病毒的复制。后两种属于NA活性抑制剂，通过抑制病毒粒子的释放和扩散抑制病毒的复制。然而,随着病毒对这些药物抗药性的产生以及这些药物引起的副反应等问题使得新型抗流感病毒药物的研发迫在眉睫。因此，本领域需要开发一种新型、高效、作用性强的预防和/或治疗流感病毒感染的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于一种能够有效预防和/或治疗流感病毒感染的药物。本专利技术的第一方面，提供一种化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防和/或治疗流感病毒感染的药物：其中，所述的化合物具有式I结构：式I中：R1为取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-20元杂芳基；R2为为取代或未取代的C6-C20亚芳基、或取代或未取代的5-20元亚杂芳基；R3为取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-20元苯并杂环烷基；Z1为无、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C6亚环烷基；其中，所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、巯基、氨基、硝基、3-8元杂环烷基、C6-C12芳基、或5-8元杂芳基。所述的杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基和苯并杂环烷基各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子。在另一优选例中，所述的杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基和苯并杂环烷基各自独立地具有1个N杂原子。在另一优选例中，R1为取代或未取代的C6-C12芳基、或取代或未取代的5-12元杂芳基。在另一优选例中，R1为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的苯并噻吩基。在另一优选例中，R2为取代或未取代的C6-C12亚芳基。在另一优选例中，R2为取代或未取代的亚芳基。在另一优选例中，Z1为无或取代或未取代的C1-C3亚烷基。在另一优选中，Z1为亚甲基。在另一优选例中，R3为取代或未取代10-12元苯并杂环烷基。在另一优选例中，R3为取代或未取代苯并杂环已基，所述的苯并杂环已基含有1个或2个N原子。在另一优选例中，R3为取代或未取代苯并杂氮环已基。在另一优选例中，所述化合物具有如下式Ia结构:式中，R4为卤素；R5为C1-C4烷基。在另一优选例中，R5为甲基。在另一优选例中，所述化合物选自下组：在另一优选例中，所述的流感病毒为A型流感病毒。在另一优选例中，所述的流感病毒为RNA病毒或DNA病毒。在另一优选例中，所述的流感病毒为RNA病毒。在另一优选例中，所述的A型流感病毒为H亚型和/或N亚型流感病毒，较佳地，所述的A型流感病毒为H1N1亚型流感病毒。在另一优选例中，所述的H亚型流感病毒为H1亚型、H2亚型、H3亚型、H5亚型、H7亚型和H9亚型流感病毒。在另一优选例中，所述的N亚型流感病毒为N1亚型流感病毒。在另一优选例中，所述预防和/或治疗流感病毒感染是指：通过抑制流感病毒与宿主细胞膜结合预防和/或治疗流感病毒感染。在另一优选例中，所述药物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。在另一优选例中，所述药物的剂型为为片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、冲剂、注射剂、输液剂、粉针剂。本专利技术的第二方面，提供一种预防和/或治疗流感病毒感染的药物组合物，所述的药物组合物包括如本专利技术第一方面所述的化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。本专利技术的第三方面，提供一种体外非治疗性和非诊断性的抑制流感病毒的方法，所述的方法包括步骤：将流感病毒或流感病毒感染的细胞与如本专利技术第一方面所述的化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制流感病毒。本专利技术的第四方面，提供一种预防和/或治疗流感病毒感染的方法，将如本专利技术第一方面所述化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐或如本专利技术第二方面所述的药物组合物给予需要预防和/或流感病毒感染的对象。在另一优选例中，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为实施例2中化合物NSC309本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗流感病毒感染的药物：/n其中，所述的化合物具有式I结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗流感病毒感染的药物：
其中，所述的化合物具有式I结构：



式I中：
R1为取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-20元杂芳基；
R2为为取代或未取代的C6-C20亚芳基、或取代或未取代的5-20元亚杂芳基；
R3为取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-20元苯并杂环烷基；
Z1为无、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C6亚环烷基；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、巯基、氨基、硝基、3-8元杂环烷基、C6-C12芳基、或5-8元杂芳基。
所述的杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基和苯并杂环烷基各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子。


2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物具有如下式Ia结构:






式中，
R4为卤素；
R5为C1-C4烷基。


3....

【专利技术属性】
技术研发人员：郭宏亮，叶榛，叶昕，庄秀园，王轩，
申请(专利权)人：浙江立恩生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33